5月24日，來(lái)自比利時(shí)Flanders生物技術(shù)研究所（VIB）等機構的聯(lián)合研究團隊在Science 雜志上[1]揭開(kāi)了一個(gè)與哮喘、過(guò)敏性鼻炎等呼吸道炎癥有關(guān)的百年之謎——Charcot-Leyden晶體 (CLCs)到底扮演什么角色。
CLCs 是一種由半乳糖凝集素-10（Galectin-10，Gal-10，嗜酸性粒細胞中最豐富的蛋白質(zhì)之一，有助于在人體內產(chǎn)生炎癥反應）組成的蛋白質(zhì)晶體，最早于1853年由巴黎Salpêtrière醫院的Jean-Martin Charcot在哮喘患者痰液中觀(guān)察到；1872年，一位名為Ernst von Leyden的研究者證實(shí)了這一發(fā)現，CLCs的命名正是與這兩位發(fā)現者有關(guān)。
雖然自發(fā)蛋白結晶在體內是一種罕見(jiàn)現象，但CLCs在嗜酸細胞疾病中經(jīng)常被觀(guān)察到。除了哮喘患者發(fā)炎組織中被發(fā)現存在形態(tài)多樣的晶體的細胞外沉積，科學(xué)家們在慢性鼻竇炎、蠕蟲(chóng)感染和癌癥并發(fā)組織嗜酸性粒細胞增多中也觀(guān)察到了類(lèi)似的晶體。因此，CLCs被認為是嗜酸性炎癥的標志物。
在這項新研究中，為了評估臨床相關(guān)樣本中是否存在CLCs，研究者首先對接受鼻竇手術(shù)的嚴重慢性鼻竇炎鼻息肉(CRSwNP)患者的粘液和組織活檢樣本中的Gal-10進(jìn)行了免疫熒光顯微鏡分析。
結果顯示，15例CRSwNP患者中有10例具有頑固性嗜酸粘蛋白，包括大量的Gal-10免疫反應性雙錐體晶體結構。此外，有11例患者的切除鼻粘膜組織中被發(fā)現具有Gal-10免疫反應性CLCs。多項實(shí)驗結果表明，CLCs或Gal-10是呼吸道嗜酸細胞增多的一個(gè)生物標志物。
接下來(lái)，為了對CLCs進(jìn)行機制研究，科學(xué)家們從患者黏液中獲得了天然CLCs，并通過(guò)X射線(xiàn)衍射的方法確定了其在原子尺度上的三維結構。他們利用大腸桿菌生產(chǎn)并制備出有生物類(lèi)似性的Gal-10蛋白晶體，檢驗并確認其結構與天然CLCs相同。
在此基礎上，研究人員根據結構特點(diǎn)設計出了可溶性、有結晶缺陷的Gal-10突變蛋白，進(jìn)一步研究結晶形式的Gal-10究竟在免疫反應中起著(zhù)什么作用。
將Gal-10晶體和可溶性Gal-10分別注入實(shí)驗小鼠體內后，研究者發(fā)現，Gal-10晶體在小鼠體內引發(fā)了先天免疫和適應性免疫反應，并使小鼠像哮喘患者一樣在肺部產(chǎn)生了很多黏液，而可溶形式的Gal-10沒(méi)有對小鼠產(chǎn)生傷害。
這一系列實(shí)驗結果表明，CLCs不只是在炎癥和過(guò)敏疾病中“出現”而已，這種蛋白質(zhì)結晶就是引起炎癥的根源。
接下來(lái)，科學(xué)家們試圖開(kāi)發(fā)可以將CLC溶解的療法。他們篩選出了一些抗體，這些抗體能在2小時(shí)內完全溶解晶體。在哮喘小鼠模型中使用這些抗體可顯著(zhù)減少肺部炎癥、肺功能改變和粘液產(chǎn)生。
為了評估這些抗體在患者中的治療潛力，科學(xué)家們繼續研究它們是否也能溶解來(lái)自CRSwNP患者的頑固性嗜酸粘液樣本中的CLCs，實(shí)驗同樣取得了良好的效果。
總結來(lái)說(shuō)，該研究證實(shí)，CLCs不僅是嗜酸細胞性炎癥的標志物，更是能積極促發(fā)哮喘的關(guān)鍵因素。研究團隊的發(fā)現不僅為呼吸道疾病患者提供了一種基于CLCs的潛在創(chuàng )新療法，還為抗體如何溶解蛋白晶體提供了理論依據。
領(lǐng)導該研究的Bart Lambrecht教授說(shuō)：“我們的研究結果出人意料，同時(shí)也非常清晰?？贵w能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLCs，這讓我震驚。雖然還需要進(jìn)行更多的測試，但小鼠模型中的數據表明，使用這些抗體可能是減少哮喘患者肺部過(guò)度炎癥和粘液積聚的一種非常有效的方法。由于目前還沒(méi)有針對氣道粘液積聚的藥物，因此，這將可能會(huì )改變治療這種疾病的游戲規則。”
小結
領(lǐng)域：呼吸道疾病
雜志：Science
亮點(diǎn)：
1）來(lái)自比利時(shí)的研究團隊揭示了關(guān)于呼吸道疾病的百年之謎：蛋白質(zhì)晶體CLCs是“病根”；
2）科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了可以溶解這些晶體的抗體，且證實(shí)這種抗體可減少哮喘的關(guān)鍵特征；
3）該成果可能會(huì )給哮喘、鼻炎等慢性呼吸道疾病的治療帶來(lái)革新。
相關(guān)論文：
[1]Emma K. Persson et al. Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment. Science (2019).
參考資料：
1# Scientists solve acentury-old mystery to treat asthma and airway inflammation.
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