5月9日，再生醫學(xué)聯(lián)盟(ARM)發(fā)布了2019年第一季度再生醫學(xué)全球數據報告。報告顯示，基因治療所涉及的臨床試驗數量有所增長(cháng)。截至第一季度末，全球有372項基因治療臨床試驗正在進(jìn)行中。有意思的是，大多數都處于II期研究(217項，占58%)，其次是I期(123項，占33%)和III期(32項，占9%)。

       相比于2018年底的數據，基因治療臨床試驗的數量從362項增加了10項。更重要的是，和2018年同期數據相比，臨床研究的數量由319項試驗同比增長(cháng)了17%。

       此外，基因治療領(lǐng)域并購活動(dòng)的速度也在加快。4月15日，Catalent表示已同意以12億美元收購Paragon Bioservices，意圖擴大其基因療法的布局。Thermo Fisher Scientific計劃在第二季度末以17億美元收購病毒載體CDMO Brammer Bio。一旦完成交易，該公司將進(jìn)一步擴大其在基因治療領(lǐng)域的能力。

       迄今規模的基因治療并購交易發(fā)生在今年2月，羅氏宣布計劃以48億美元收購S(chǎng)park Therapeutics。然而，Spark股東幾次提高收購價(jià)格，迫使羅氏不停地延長(cháng)收購期限。

       近日，GEN網(wǎng)站根據ARM的數據以及ClinicalTrials.gov和公司的公告，盤(pán)點(diǎn)了截至2019年25個(gè)“有潛力”的基因治療候選藥物。

       #Axalimogene filolisbac（AXAL、ADXS11-001）和ADXS-DUAL

       公司：Advaxis

       適應癥：轉移性宮頸癌

       機制：基于平臺技術(shù)的靶向免疫治療，該藥物使用活的減毒單核增生李斯特菌(Lm)生物工程技術(shù)分泌抗原/輔助融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

       #AMT-061

       公司：uniQure

       適應癥：血友病B

       機制：AMT-061是由攜帶編碼FIX的Padua變體（FIX-Padua）基因的AAV5載體組成。

       #Fidanacogene elaparvovec(前身SPK-9001和PF-06838435)

       公司：輝瑞

       適應癥：B型血友病

       機制：生物工程腺相關(guān)病毒(AAV)衣殼(蛋白殼)和高活性的人凝血因子IX基因。

       #Generx?(alferminogene tadenovec, Ad5FGF-4)

       公司：Angionetics，華邦生命科學(xué)(中國地區獨家經(jīng)銷(xiāo)及許可協(xié)議)

       適應癥：頑固性心絞痛(III期)、心臟X綜合征(I/II期)、充血性心力衰竭(I/II期)、煙霧或腦底異常血管網(wǎng)癥病(IND誘導)、腦缺血(候選)

       機制：Generx是由人成纖維細胞生長(cháng)因子-4 (FGF-4)基因、CMV啟動(dòng)子序列和信號肽組成，包裹在人血清型5腺病毒中。Generx通過(guò)Angionetic優(yōu)化的心導管技術(shù)傳遞到心臟，通過(guò)柯薩奇腺病毒受體與心臟細胞結合，并通過(guò)FGF-4基因轉染細胞。

       #GS010

       公司：GenSight Biologics

       適應癥(s)：由ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）

       機制：AAV2基因治療載體、編碼人野生型ND4蛋白

       #Instiladrin ? (nadofaragene firadenovec / Sny3;rAd-IFN / Syn3)

       公司：FKD Therapies、Ferring Pharmaceuticals

       適應癥：卡介苗(BCG)無(wú)反應性的非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)

       機制：Instiladrin是非復制型重組腺病毒5型(Ad5)，是編碼干擾素α-2b (IFNα2b)基因的載體，與輔助藥物Syn3 (rAD-IFN / Syn3)聯(lián)用。它感染附近的腫瘤細胞，并在細胞內表達INF -2b，激活其產(chǎn)物介導抗病毒、抗增殖、抗腫瘤和免疫調節作用相關(guān)基因的轉錄和翻譯。

       #Lenti-D

       公司：藍鳥(niǎo)生物

       適應癥：腦腎上腺素營(yíng)養不良(CALD)

       機制：用患者自身的干細胞進(jìn)行移植，改造后的干細胞含有ABCD1基因的功能性拷貝，從而產(chǎn)生功能性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良蛋白(ALDP)。

       #LYS-SAF302

       公司：Lysogene、 Regenxbio、Sarepta Therapeutics

       適應癥(s)：粘多糖貯積癥IIIA (MPS IIIA)，又稱(chēng)Sanfilippo A型綜合征

       機制：攜帶健康n -硫代葡萄糖胺硫水解酶(SGSH)基因的AAVrh10病毒，通過(guò)注射直接進(jìn)入大腦，刺激分解硫酸肝素的酶的產(chǎn)生，減緩或停止疾病的進(jìn)展。

       #Nexagon

       公司：Eyevance Pharmaceuticals、OcuNexus Therapeutics

       適應癥：對當前治療標準無(wú)反應的持續性上皮缺損(PED)

       機制：天然、未經(jīng)修飾的寡核苷酸(30-mer)下調關(guān)鍵間隙連接半通道蛋白Connexin43 (Cx43)的表達。Nexagon配制在隱形眼鏡或羊膜下的熱可逆凝膠中，以確保與角膜/結膜表面接觸足夠的時(shí)間以使活性藥物進(jìn)入細胞。

       #NSR-REP1

       公司：Nightstar Therapeutics

       適應癥：無(wú)脈絡(luò )膜癥

       機制：AAV2載體經(jīng)重組后攜帶(cDNA) ，其設計用于在眼內產(chǎn)生REP1。手術(shù)中，將通過(guò)注射的方式將NSR-REP1注入虹膜之下。

       #OTL-101

       公司：Orchard Therapeutics、 Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

       適應癥：腺苷脫氨酶嚴重聯(lián)合免疫缺陷(ADA-SCID)

       機制：自體、體外、造血干細胞基因治療

       #OTL-103（前身GSK2696275）

       公司：Orchard Therapeutics、Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)

       適應癥：Wiskott Aldrich綜合征(WAS)

       機制：遺傳修飾的自體造血干細胞，其從骨髓或外周血收集，并用編碼WAS的慢病毒載體轉染。

       #OTL-200（前身GSK2696274）

       公司：Orchard Therapeutics, Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)

       適應癥(s)：異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良(MLD)

       機制：用含有人arylsulfatase A (ARSA)互補脫氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒載體轉染自體分化簇34+ (CD34+)細胞

       #OXB-301（TroVax?、MVA-5T4）

       公司：牛津生物醫學(xué)、倫敦大學(xué)學(xué)院、英國癌癥研究所

       適應癥：卵巢癌、結直腸癌

       機制：含減毒修飾牛痘病毒安卡拉(MVA)作為活性成分的癌癥**。OXB-301經(jīng)過(guò)改造后用于 5T4癌胚抗原基因的表達，旨在通過(guò)刺激免疫系統來(lái)破壞癌細胞。

       #Pexa-Vec (Pexastimogene devacirepvec、jx - 594)

       公司：SillaJen、Transgene、北京申源制藥集團、Lee’s Pharmaceutical、GC Pharma

       適應癥：肝癌

       機制：Wyeth株痘苗病毒經(jīng)過(guò)改造，可直接裂解腫瘤細胞并刺激抗腫瘤免疫。

       #ProstAtak?(aglatimagene besadenovec、AdV-tk)

       公司：Advantagene (d/b/a Candel Therapeutics)

       適應癥：前列腺癌、肝癌、胰 腺腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)

       機制：ProstAtak基于A(yíng)dvantagene的基因介導細胞毒免疫治療(GMCI?)技術(shù)平臺，由aglatimagene besadenovec和valacyclovir組成。腫瘤部位的初始注射可將腺病毒衍生的基因載體aglatimagene besadenovec (advt -tk)傳遞給靶細胞，該基因載體的設計目的是將單純皰疹病毒衍生的胸苷激酶(tk)基因傳遞給靶細胞。然后目標組織和細胞產(chǎn)生TK蛋白。

       #RT-100 (AC6 Gene Transfer)

       公司：Renova Therapeutics

       適應癥：心力衰竭及射血分數降低(HFrEF)

       機制：RT-100在心導管插入時(shí)直接輸注到心臟供血動(dòng)脈。編碼人類(lèi)AC6的基因是通過(guò)一種經(jīng)過(guò)修飾的腺病毒載體介導的，該載體能夠進(jìn)入細胞但不能復制自身(Ad5.hAC6)。

       #SPK-8011

       公司：Spark Therapeutics(羅氏計劃收購)

       適應癥：血友病

       機制：經(jīng)生物工程改造的腺相關(guān)病毒（AAV）載體利用AAV-LK03衣殼。

       #Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec)和Toca FC

       公司：Tocagen 、ApolloBio

       適應癥：復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤(II/III期)，轉移性實(shí)體瘤，包括結直腸癌、腎細胞癌、黑色素瘤、胰 腺癌、肺癌和乳腺癌(一期)，新診斷高級別膠質(zhì)瘤(臨床前)

       機制：兩部分組成的癌癥免疫治療。Toca 511是一種可注射的逆轉錄病毒復制載體(RRV)，編碼藥物前激活酶胞嘧啶脫氨酶(CD)。Toca FC是藥物前5-氟胞嘧啶(5-FC)口服緩釋制劑，當遇到CD時(shí)可轉化為5-氟尿嘧啶(5-FU)。

       #valoccogene Roxaparvovec(前身bmn270)

       公司： BioMarin Pharmaceutical

       適應癥：A型血友病

       機制：AAV-因子VIII載體

       #VB-111（ofranergene obadenovec）

       公司：Vascular Biogenics（VBL Therapeutics）、NanoCarrier(日本的權利)

       適應癥：實(shí)體瘤，包括復發(fā)性鉑耐藥卵巢癌(III期)

       作用機制：靶向抗癌基因生物制劑，每?jì)蓚€(gè)月靜脈輸注一次。VB-111是通過(guò)VBL的血管靶向系統(VTSTM)開(kāi)發(fā)的。這種機制結合了腫瘤血管的阻斷和抗腫瘤免疫反應。

       #VGX-3100

       公司：Inovio Pharmaceuticals,、ApolloBio

       適應癥：宮頸高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)伴HPV-16、HPV-18感染(III期)、外陰和肛門(mén)癌前病變(II期)。

       機制：旨在治療由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的癌前病變和癌癥的免疫療法。VGX-3100是治療HPV相關(guān)宮頸癌的第一個(gè)免疫療法。使用ASPIRE?(抗原特異性免疫應答)技術(shù)，VGX-3100包括針對HPV 16型和18型E6和E7蛋白的DNA質(zhì)粒。VGX-3100采用Cellectra?5PSP電穿孔技術(shù)實(shí)現肌肉內傳輸。

       #VM202

       公司：ViroMed、北京諾西藍迪生物科技、Reyon Pharmaceutical

       適應癥：疼痛型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（美國和韓國）、糖尿病慢性非愈合性缺血性足潰瘍（美國）、嚴重肢體缺血（中國）、肌萎縮側索硬化癥（美國）、急性心肌梗死（韓國）

       機制：VM202可以表達HGF（肝細胞生長(cháng)因子）的兩種亞型，HGF728和HGF723

       #Zolgensma?(前身avx - 101)

       公司：諾華制藥公司AveXis

       適應癥：脊髓性肌萎縮癥

       機制：非復制腺相關(guān)病毒9 (AAV9)衣殼用于將人SMN基因的功能性拷貝遞送至患者自身細胞的細胞核。該基因旨在將細胞SMN蛋白的表達恢復到正常的水平。

       #Zynteglo?(前身LentiGlobin?，BB305，自體CD34 +細胞編碼βA-T87Q-globin基因)

       公司：藍鳥(niǎo)生物

       適應癥：輸血依賴(lài)性β-地中海貧血（TDT，也稱(chēng)為β-地中海貧血癥）

       機制：將功能性人β-珠蛋白基因體外插入患者自身的造血干細胞中，然后進(jìn)行自體干細胞移植。

       #結語(yǔ)

       基因治療藥物這個(gè)賽道上，諸多制藥巨頭爭先恐后搶占先機。究竟誰(shuí)能笑到最后，我們拭目以待。

       參考資料：

       [1]25 Up-and-Coming Gene Therapies of 2019

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