在全世界范圍內，耐藥細菌的流行已經(jīng)成為了嚴重的公共健康危機。很多人可能沒(méi)有意識到，在目前的歐洲，每年由于耐藥菌感染而死亡的患者人數已經(jīng)相當于流感、肺結核以及HIV感染的死亡人數總和！據估計，倘若耐藥菌的肆虐無(wú)法得到控制，30年后，每年被耐藥細菌殺死的患者總數甚至要多于癌癥！
面對這一興起的全球健康危機，科學(xué)家們正期望從多方面解決問(wèn)題：有些科學(xué)家希望能開(kāi)發(fā)具有全新作用機制的新藥，為人類(lèi)帶來(lái)新的抗菌武器；有的科學(xué)家則期望搞清細菌為啥能快速產(chǎn)生耐藥性。
在今日最新出版的《科學(xué)》雜志上，來(lái)自法國的一支研究團隊利用先進(jìn)的顯微成像技術(shù)，清楚地看到了耐藥性如何在細菌之間“傳導”。顯微鏡下的畫(huà)面，像極了武林高手給后輩傳授功力。
我們來(lái)具體看一下這項研究。首先，科學(xué)家們決定使用大腸桿菌來(lái)作為研究對象，而所測試的抗生素則為常見(jiàn)的四環(huán)素。先前已經(jīng)有不少研究發(fā)現，耐藥的大腸桿菌會(huì )在細胞膜上形成一種“解毒泵”，把有**的四環(huán)素從細胞內排出去，從而減少四環(huán)素對自身的殺傷。
可怕的是，這種耐藥性“會(huì )傳染”！科學(xué)家們將兩種大腸桿菌混在一起培養，其中一種能被四環(huán)素殺傷，另一種則對四環(huán)素有耐藥性。結果僅過(guò)了3個(gè)小時(shí)，就有70%的細菌從不耐藥變?yōu)榱四退帲?/p>
這是為什么呢？進(jìn)一步的研究發(fā)現，為細菌“解毒”的泵，其DNA存在于細菌內的質(zhì)粒上。這是一種小型的環(huán)狀DNA，能夠在細菌和細菌之間傳遞。也就是說(shuō)，耐藥細菌很有可能把自己的解毒秘訣通過(guò)質(zhì)粒，“傳授”給了沒(méi)有耐藥性的細菌。這解釋了后者為啥能快速產(chǎn)生耐藥性。
為了更好地了解耐藥性產(chǎn)生的過(guò)程，研究人員們設計了一種精妙的熒光系統：在對四環(huán)素敏感的大腸桿菌里，他們加上了一種特殊的熒光蛋白。當帶有“解毒泵”的質(zhì)粒進(jìn)入這些細菌時(shí)，這種特殊的熒光蛋白就會(huì )在進(jìn)入的位置富集，產(chǎn)生幾個(gè)小亮點(diǎn)，宣告“傳功”的開(kāi)始。
而在負責“傳功”的質(zhì)粒上，研究人員們又添加了另一種熒光蛋白。一旦細菌開(kāi)始表達這些“解毒泵”，就會(huì )相應發(fā)出熒光，彰顯細菌“耐藥武功大進(jìn)”。
在這套熒光系統的幫助下，科學(xué)家們發(fā)現僅需1-2個(gè)小時(shí)，編碼“解毒泵”的單鏈DNA就會(huì )在細菌體內變成雙鏈DNA，然后快速翻譯成蛋白質(zhì)，為細菌帶來(lái)四環(huán)素的耐藥性。
這一發(fā)現雖然清楚地解釋了細菌耐藥性的產(chǎn)生，卻也給研究人員們帶來(lái)了一個(gè)巨大的謎團：四環(huán)素的作用機理正是抑制蛋白翻譯，憑啥這些“解毒泵”還會(huì )快速合成？
進(jìn)一步的探索回答了這一悖論：原來(lái)幾乎在所有細菌里，都自帶另一種叫做AcrAB-TolC的“通用解毒泵”。它不如“四環(huán)素解毒泵”那么有效，卻也能將少量的四環(huán)素排出細胞外，讓細菌得以保持限度的蛋白合成功能。一旦這些細菌遇上“傳功”的耐藥菌，還是可以合成“四環(huán)素解毒泵”，讓自己持久耐藥。
研究人員指出，這個(gè)發(fā)現讓我們對細菌的耐藥性產(chǎn)生有了更新的理解。它不但讓我們認識到了“通用解毒泵”的重要性，還了解了“四環(huán)素解毒泵”產(chǎn)生的時(shí)間可以有多短。“我們可以考慮一種組合療法，將抗生素和‘通用解毒泵’抑制劑聯(lián)合起來(lái)，”本研究的通訊作者Christian Lesterlin教授說(shuō)道：“要預估這種抑制劑的臨床應用還為時(shí)尚早，但考慮到能夠減少抗生素耐藥性，并預防耐藥性傳到其他種的細菌里，現在這一領(lǐng)域已經(jīng)有大量的研究正在開(kāi)展。”
我們期待有朝一日，科學(xué)家們能順利找到阻斷細菌“傳功”的方法，杜絕耐藥性的大規模爆發(fā)。
參考資料：
[1] Sophie Nolivos et al., (2019), Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer, Science, DOI: 10.1126/science.aav6390
[2] Vanessa R. Povolo and Martin Ackermann, (2019), Disseminating antibiotic resistance during treatment, Science, DOI: 10.1126/science.aax6620
[3] The extraordinary powers of bacteria visualized in real time, Retrieved May 23, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/ind-tep052319.php
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