提起江蘇康寧杰瑞，大家首先想到的可能是已進(jìn)入III期臨床的單域抗體PD-L1抑制劑（國內首個(gè)拿到臨床批件的PD-L1項目，代號KN035），這是一款與生物標志物（Biomarker）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的皮下注射的免疫腫瘤藥物。

       但如果從江蘇康寧杰瑞官網(wǎng)公開(kāi)的產(chǎn)品管線(xiàn)來(lái)看，8個(gè)在研項目中除了PD-L1和另一款處在臨床II期的抗體融合蛋白外，剩下的6個(gè)項目全是雙特異性抗體（Bispecific）。

       這6個(gè)雙特異性抗體項目中，有2個(gè)已經(jīng)進(jìn)入II期臨床，剩下的4個(gè)正處在臨床前研究階段。從下一代產(chǎn)品的布局角度，用“All in 雙特異性抗體”來(lái)描述這家企業(yè)的戰略或許更為形象。

江蘇康寧杰瑞在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       有人說(shuō)，“種一棵樹(shù)的時(shí)間是十年前，其次是現在”，做藥亦是如此?？祵幗苋鹗呛螘r(shí)開(kāi)始布局雙特異性抗體呢？醫藥魔方“雙特異性抗體專(zhuān)題報道”第二站來(lái)到了康寧杰瑞，并對其創(chuàng )始人兼CEO徐霆博士進(jìn)行了訪(fǎng)談，希望這家公司的成長(cháng)歷程可以給大家帶來(lái)一些啟示。

       歷經(jīng)7年，從平臺到產(chǎn)品的“進(jìn)化”

       康寧杰瑞由徐霆博士于2009年4月回國創(chuàng )建。在回國之前，徐霆先后在A(yíng)rchemix Merck Serono和Biogen Idec公司的研發(fā)部門(mén)任職。

       徐霆告訴記者，康寧杰瑞在雙特異性抗體領(lǐng)域的探索可以追溯到2010年。上世紀90年代，基因泰克開(kāi)發(fā)了一款叫做Knobs-into-Holes的平臺，該技術(shù)是抗體重鏈有效異源二聚化的基礎。不過(guò)這個(gè)平臺性技術(shù)并沒(méi)有解決大規模制造、過(guò)程控制和質(zhì)量控制等方面的困難。

       以“大規模制造”為例。這意味著(zhù)，實(shí)驗室規模產(chǎn)生的候選物在實(shí)現大規模的工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)困難重重。徐霆回憶道，“我們當時(shí)主要是通過(guò)結構解析，并對抗體的Fc區進(jìn)行改造，增加異二聚體形成并防止同二聚體的產(chǎn)生。”

       在高分辨率結構的基礎上，康寧杰瑞打造了具有自主知識產(chǎn)權的Fc異二聚體平臺技術(shù)（CRIB）和混合抗體平臺（CRAM）。前者可以開(kāi)發(fā)出包含多重不同抗體的功能的單個(gè)抗體分子，后者則是利用單個(gè)細胞株表達多個(gè)不同的抗體分子。

       “做新藥不能過(guò)分著(zhù)急，既需要尊重科學(xué)，也要尊重事物發(fā)展的客觀(guān)規律。”徐霆坦言，“我們花了六七年時(shí)間，通過(guò)反復研究測試，解決雙抗成藥性、生產(chǎn)、質(zhì)控等方面的問(wèn)題”。

       “倘若前期沒(méi)有將一些潛在風(fēng)險控制好，不說(shuō)遠期對臨床試驗的影響，就是對下一步的抗體純化都會(huì )帶來(lái)比較大的問(wèn)題。”徐霆在訪(fǎng)談中對質(zhì)控表現得尤為慎重，“我們目前已經(jīng)在1000L的生物反應器中穩定生產(chǎn)了很多批次，大規模生產(chǎn)已經(jīng)基本沒(méi)問(wèn)題了。”

       預計3年，將有“雙抗”品種獲批上市

       基于CRIB平臺，康寧杰瑞首先試水了能識別HER2上兩個(gè)不同表位的雙特異性抗體項目（代號：KN026）。“KN026分子的大小和形狀與天然IgG抗體相同。KN026采用常規抗體生產(chǎn)工藝，產(chǎn)品得率和質(zhì)量都已經(jīng)達到全球領(lǐng)先水平。”徐霆解釋道。

       2018年，KN026的臨床試驗申請先后獲得中美監管機構的批準，也是國內首個(gè)獲得“中美雙報”批件的雙特異性抗體項目，如今該項目已進(jìn)入II期臨床試驗階段。

       當記者問(wèn)到KN026的臨床開(kāi)發(fā)策略時(shí)，徐霆表示將主要從3個(gè)點(diǎn)切入：首先是基于用藥標準，與羅氏的Herceptin一線(xiàn)治療晚期乳腺癌進(jìn)行“頭對頭”比較；其次是針對低表達和對Herceptin產(chǎn)生耐藥抗性的腫瘤患者進(jìn)行臨床試驗；第三是從生物標志物角度來(lái)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。他堅信，KN026的開(kāi)發(fā)成功將會(huì )為HER2驅動(dòng)/表達的腫瘤患者提供新的治療選擇。

       有趣的是，盡管KN026是該公司首個(gè)申報及獲批臨床的項目，但徐霆決定在將資源向另一個(gè)針對PD-L1/CTLA-4雙靶點(diǎn)的項目（代號：KN046）傾斜。臨床試驗順利的話(huà)，該公司計劃于2020年下半年或2021年上半年向監管機構遞交KN046的新藥上市申請。這意味著(zhù)，KN046可能會(huì )早于KN026獲批上市。

       “PD-L1、CTLA-4這兩個(gè)靶點(diǎn)的生物學(xué)機制都比較明確，我們從2013年就考慮將它倆作為突破口，”徐霆解釋道，“在后續的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，也證明了這個(gè)想法是對的。KN046現在在澳大利亞和中國進(jìn)行臨床研究，美國馬上開(kāi)啟臨床，總體看起來(lái)，安全性比預期的好，初步療效也不錯。”

       他繼續介紹，KN046是一種源自駱駝科的單域抗體Fc融合蛋白，穩定性好且活性高，同時(shí)還表現出免疫原性低、**小的特點(diǎn)。公司計劃在即將召開(kāi)的ASCO2019年會(huì )上匯報KN046的I期臨床試驗結果（摘要編號#2554）。

       5月20日，康寧杰瑞在中國人民解放軍總醫院第五醫學(xué)中心啟動(dòng)了KN046在晚期不可切除或轉移性食管鱗癌受試者中的有效性、安全性和耐受性II期臨床研究。

       除了雙特異性抗體的單藥試驗，這家企業(yè)也正在布局與其他產(chǎn)品的組合療法。1月25日，該公司與東陽(yáng)光達成合作，將KN046與甲苯磺酸寧格替尼進(jìn)行組合，用于治療肝細胞癌。隨后，該公司又宣布KN046與東曜藥業(yè)的TAB008 (貝伐珠單抗類(lèi)似物)項目進(jìn)行組合療法。

       同時(shí)，該公司已經(jīng)為未來(lái)的“大產(chǎn)能”準備了充分的基建。位于蘇州工業(yè)園區高貿區內占地75畝、建筑總面積達68000平方米、一期工程54000平方米的大分子藥物研發(fā)與生產(chǎn)基地落成在即。徐霆說(shuō)，項目建成投產(chǎn)后，雙特異性抗體等大分子藥物將達到百萬(wàn)支產(chǎn)能，產(chǎn)值過(guò)百億。

       創(chuàng )業(yè)10年，主要靠“自身造血”運營(yíng)

       除了在雙特異性抗體領(lǐng)域大規模布局，鮮少進(jìn)行大規模融資是筆者對康寧杰瑞的另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)。你可能很難想象，這家創(chuàng )立近10年的新藥開(kāi)發(fā)企業(yè)，員工從1名擴展到近400名，卻僅進(jìn)行了一輪大規模融資。2018年年底，專(zhuān)注腫瘤大分子藥物的江蘇康寧杰瑞從蘇州康寧杰瑞剝離重組，由尚城資本、PAG、國風(fēng)投等投資機構領(lǐng)投，注資超過(guò)1億美元。

       “一方面，相比進(jìn)入臨床試驗，臨床前研究的花費要少很多；另一方面，我們有自身造血的生存模式。”徐霆口中的自身造血，指的是通過(guò)轉讓多個(gè)早期項目，獲得現金流，支持核心產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。

       公開(kāi)信息顯示，康寧杰瑞擁有多個(gè)具有自主知識產(chǎn)權的蛋白質(zhì)和抗體工程化技術(shù)平臺，基于這些平臺，該公司完成了50多個(gè)藥物的早期研究開(kāi)發(fā)。甚至有行業(yè)人士透露，國內有超過(guò)1/3的生物類(lèi)似藥早期項目出自康寧杰瑞。

       但做生物類(lèi)似藥并不是徐霆的初心。徐霆告訴記者，他在創(chuàng )業(yè)伊始，就開(kāi)始關(guān)注雙特異性抗體項目。但回國之初，融資環(huán)境并不景氣，甚至大部分國內投資者表示尚未聽(tīng)說(shuō)過(guò)雙特異性抗體。于是為了企業(yè)生存與發(fā)展，徐霆只能另辟蹊徑。

       為了實(shí)現“雙抗夢(mèng)”，徐霆舍棄了部分計劃“一戰到底”的項目，轉讓給正大天晴的重組人凝血VIII因子項目便是其中之一。

       “當時(shí)確實(shí)挺不舍的，但作為創(chuàng )業(yè)者，你得站在管理企業(yè)的高度，首先是讓公司活下去。”徐霆的心情似乎有些復雜，“不過(guò)看到合作伙伴已將項目推到了III期臨床，便欣慰了許多，這也是對我們研發(fā)能力的一種認可。”

       他還談到，做企業(yè)總是萬(wàn)事開(kāi)頭難。不過(guò)一旦開(kāi)發(fā)出首個(gè)項目，利用已有的平臺，再進(jìn)行其他項目開(kāi)發(fā)就相對“輕車(chē)熟路”。比較艱難的是，要找到生物學(xué)機制明確的好項目沒(méi)那么容易。

       “做藥，要時(shí)刻警惕，風(fēng)險一路伴隨。”盡管已進(jìn)入了雙特異性抗體開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的第一梯隊，眼瞧著(zhù)投資者對這個(gè)領(lǐng)域的熱情追逐，徐霆反而顯得很謹慎和小心翼翼。

       他向記者透露，目前尚未有任何動(dòng)物模型能夠準確預判雙特異性抗體的臨床效果；還提醒筆者，要理性看待雙特異性抗體熱潮；甚至反復強調，“雙抗”不是簡(jiǎn)單地將兩種抗體組合在一起，不能為了做“雙抗”而去做“雙抗”，一定要做只有“雙抗”才能做的事情。

       結語(yǔ)

       回國十年，創(chuàng )業(yè)十載。徐霆感嘆，無(wú)論是行業(yè)政策，還是融資環(huán)境，都可謂今非昔比。面對當前業(yè)內普遍關(guān)心的“4+7”集采政策，他認為這對整個(gè)行業(yè)短期是陣痛，但長(cháng)期來(lái)看是對藥企加大創(chuàng )新力度的激勵。

       康寧杰瑞用十年的光陰，走過(guò)了創(chuàng )業(yè)最艱難的時(shí)刻，如今其PD-L1項目已經(jīng)在III期臨床，收獲期漸近。而雙特異性抗體，則是徐霆與團隊正在攻取的另一座“城池”。

       國內企業(yè)雙抗項目布局

點(diǎn)擊下圖，觀(guān)眾預登記成功送20元話(huà)費