新聞事件
近日安進(jìn)宣布將以1.67億美元收購丹麥生物技術(shù)公司Nuevolution，與日前收盤(pán)價(jià)比溢價(jià)169%。Nuevolution的技術(shù)平臺名為Chemetics，雖然描述的神乎其神但怎么看就是普通DNA編碼技術(shù)。這兩個(gè)公司本來(lái)就有合作項目，如果達到所有里程碑安進(jìn)需支付4.1億美元。Nuevolution與葛蘭素、強生、默沙東、諾華等大藥廠(chǎng)也有合作，主要產(chǎn)品線(xiàn)是免疫和腫瘤藥物、包括主流靶點(diǎn)RORγt、BET、IL-17A等，現在都在臨床前。Nuevolution自2001年成立以來(lái)共融資3300萬(wàn)美元，今天這個(gè)收購價(jià)回報還不錯。
藥源解析
DEL是個(gè)已經(jīng)被普遍接受的篩選平臺，很多難成藥靶點(diǎn)在放棄前都會(huì )試一下DEL。這個(gè)技術(shù)與傳統HTS的最主要區別是化合物庫的數量，幾十億是常見(jiàn)的規模而HTS通常只有百萬(wàn)化合物。但是DEL因為用DNA編碼所以不是所有化學(xué)反應都可以用、DNA必須得在反應條件下穩定。另外一鍋合成這么多化合物化學(xué)反應本身的適用范圍也得比較寬，如果只有顏值高的底物才能反應那么最后產(chǎn)物會(huì )非常復雜。一般的DEL合成有3-4步，如果其中一兩步轉化率低或有顯著(zhù)副產(chǎn)物，那么終產(chǎn)物混合物中會(huì )有大量與預測結構不符的化合物。因為結構鑒定只是跟蹤DNA序列所以無(wú)法區分副產(chǎn)物、中間體與終產(chǎn)物，如果化學(xué)反應不夠可靠整個(gè)過(guò)程會(huì )非常復雜。
雖然最近DEL可利用化學(xué)反應有顯著(zhù)增加但該技術(shù)能覆蓋的分子骨架仍然十分有限。藥物化學(xué)傳統上非常注重分子骨架，90年代統計50%上市藥物來(lái)自?xún)H僅32個(gè)分子骨架，離開(kāi)這汪洋中的32條船生還的可能性很小。這是天然產(chǎn)物盡管合成困難但仍然受到重視的主要原因，當然后來(lái)也出現一些合成優(yōu)勢骨架如苯并二氮卓。DEL顛覆了這個(gè)觀(guān)念，其潛在假設是只要合成足夠數量的類(lèi)似物半隨機分子骨架也可能產(chǎn)生高質(zhì)量化合物。2016年葛蘭素用DEL技術(shù)找到一個(gè)用其它技術(shù)很難找到的高選擇性RIP1抑制劑，成為DEL的榜樣。不過(guò)到目前為止這樣的例子還是非常少見(jiàn)，去年阿斯列康科學(xué)家統計過(guò)去兩年臨床化合物的來(lái)源只有1%來(lái)自DEL、估計就是葛蘭素的RIP1抑制劑。
Nuevolution產(chǎn)品線(xiàn)中的這些靶點(diǎn)都是確證程度較高、但藥物化學(xué)難度較大的靶點(diǎn)，所以適合DEL篩選平臺。IL17因為已有幾個(gè)抗體藥物上市所以靶點(diǎn)已經(jīng)確證，現在大家希望用口服小分子增加患者依從性。前年關(guān)門(mén)的DEL先驅Ensemble就是以IL17為主打產(chǎn)品，但因為無(wú)法優(yōu)化成臨床藥物而退出。RORγt和BET也是與疾病關(guān)聯(lián)程度較高，但生物過(guò)程復雜、治療窗口需要百步穿楊技術(shù)才能找到的靶點(diǎn)，DEL可以提供大量有微妙區別類(lèi)似物也符合這個(gè)精細任務(wù)的要求。BET也曾是現在流行蛋白降解技術(shù)PROTAC早期成功降解的靶點(diǎn)之一。
幾個(gè)小分子難成藥靶點(diǎn)最近出現一些突破，如安進(jìn)自己的KRAS抑制劑AMG510在晚期實(shí)體瘤產(chǎn)生一定應答率、令這個(gè)曾經(jīng)不可一世的致癌基因首次面臨生存危機。另一個(gè)老牌腫瘤基因PTEN也可能通過(guò)降解酶間接控制，新一代PROTAC則可能降解分泌蛋白和無(wú)細胞內結合腔的膜蛋白。在SMA、ATTR這些本來(lái)以為需要依靠DNA、RNA藥物的罕見(jiàn)病治療小分子藥物也顯示不凡療效。小分子藥物人小志氣大，還是新藥發(fā)現不可或缺的一個(gè)主力。
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