憑君莫話(huà)封侯事，一將功成萬(wàn)骨枯
-----寫(xiě)給阿爾茨海默戰場(chǎng)上的勇士
征戰阿爾茨海默，多款潛在的重磅藥物折在這場(chǎng)慘烈的戰爭中，多個(gè)跨國醫藥巨頭傾注巨大人力、財力開(kāi)發(fā)阿爾茨海默治療藥物，誰(shuí)將是下一個(gè)潛在的阿爾茨海默藥物一直引人關(guān)注！
禮來(lái)是阿爾茨海默戰場(chǎng)上的勇士之一，同樣有多款備受關(guān)注的阿爾茨海默藥物折戟沉沙，這其中就包括BACE抑制劑 lanabecestat（2018年終止3期臨床），Aβ單抗 solanezumab（2016年終止3期臨床），gamma-secretase抑制劑semagacestat（2010年終止3期臨床）。
目前，禮來(lái)仍處于開(kāi)發(fā)狀態(tài)的1，2期臨床的阿爾茨海默資產(chǎn)中，主要包括Tau單抗zagotenemab，Aβ單抗MEDI1814和LY3002813。
最近，禮來(lái)一項處于早期臨床的阿爾茨海默資產(chǎn)值得關(guān)注，即O-GlcNAcase抑制劑LY3372689，clinical trials登記號NCT03819270，NCT03944031。靶點(diǎn)O-GlcNAcase是阿爾茨海默一個(gè)全新的開(kāi)發(fā)方向，勇士禮來(lái)在做著(zhù)艱難的、極富意義的早期探索。本文主要關(guān)注靶點(diǎn)O-GlcNAcase。
一．O-GlcNAcase功能與結構
O連接的N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）修飾是一種普遍存在的翻譯后修飾，O-GlcNAc是由單一的糖亞基N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）與Ser/Thr殘基上的羥基結合而成，O-GlcNAc是一種的糖基化修飾，具有重要的生理意義。目前研究表明，O-GlcNAc修飾與信號轉導，基因表達，細胞周期和蛋白酶體降解具有密切關(guān)系。
O-GlcNAcase功能：
O-GlcNAc修飾水平受到兩個(gè)重要酶的調節，分別是：1. O-GlcNAc transferase (OGT)，催化O-GlcNAc糖基化過(guò)程；2. 相反Human O-GlcNAcase (hOGA)，則能夠水解O-GlcNAc，降低O-GlcNAc糖基化水平。
O-GlcNAcase的3種亞型：
1.全長(cháng)O-GlcNAcase，即上圖中的hOGA，由OGA基因編碼，蛋白約103kd，N段60-366為該酶的催化功能域；
2.短O(píng)-GlcNAcase，即上圖中的OGAcyst，由OGA基因編碼，相比hOGA，該酶水解能力降低；
3.O-GlcNAcase變體，主要存在于細胞核中。
全長(cháng)O-GlcNAcase是O-GlcNAcase在體內主要形式，同時(shí)Thiamet-G，GlcNAcstatin可抑制酶活性。
O-GlcNAcase氨基酸序列詳見(jiàn)https://www.uniprot.org/uniprot/O60502，文章不再展示。
二．O-GlcNAcase與阿爾茨海默
早期學(xué)術(shù)研究表明，O-GlcNAc修飾水平與II型糖尿病，阿爾茨海默，癌癥等息息相關(guān)。
類(lèi)淀粉樣肽假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)是阿爾茨海默最為主流的學(xué)術(shù)假設，其中，Tau蛋白假說(shuō)認為過(guò)度磷酸化的Tau蛋白會(huì )其他Tau結合形成神經(jīng)纖維纏結，這是導致阿爾茨海默的最主要原因。
目前研究已經(jīng)證實(shí)，阿爾茨海默糖代謝水平低下，O-GlcNAc修飾水平影響Tau蛋白磷酸化，因此，提高O-GlcNAc修飾水平具有潛在的降低Tau蛋白磷酸化水平的作用，Tau蛋白磷酸化水平的降低有助于改善并減緩阿爾茨海默病程進(jìn)展。
O-GlcNAcase抑制劑能夠通過(guò)提高O-GlcNAc修飾水平，從而間接降低Tau蛋白磷酸化水平，最終減緩阿爾茨海默病程進(jìn)展。禮來(lái)LY3372689藥物的藥理基礎便是基于此！
LY3372689目前仍舊處于早期臨床，可以關(guān)注兩個(gè)clinical trials試驗登記號，即NCT03819270，NCT03944031。
NCT03819270：主要評估LY3372689的初步藥代動(dòng)力學(xué)以及安全性
NCT03944031：主要評估LY3372689的O-GlcNAcase占有率，利用PET檢測試劑[18F]LSN3316612。關(guān)于LSN3316612的更多介紹可以參考文章Evaluation of a novel PET radioligand to image O-GlcNAcase in brain and periphery of rhesus monkey and knock-out mouse。
LY3372689項目開(kāi)發(fā)進(jìn)展值得關(guān)注，希望勇士能夠順利推進(jìn)O-GlcNAcase抑制劑項目LY3372689。
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