然而結果卻恰恰相反，這些動(dòng)物并沒(méi)有發(fā)展或死于這種疾病，大象和恐龍的近親鳥(niǎo)類(lèi)也是如此。北亞利桑那大學(xué)信息、計算和網(wǎng)絡(luò )系統學(xué)院的助理教授Marc Tollis很想知道其中緣由。
Tollis領(lǐng)導了一個(gè)由來(lái)自亞利桑那州立大學(xué)、荷蘭格羅寧根大學(xué)、馬薩諸塞州海岸研究中心和全球其他九家機構的科學(xué)家組成的團隊，研究鯨類(lèi)動(dòng)物潛在的癌癥抑制機制，包括鯨魚(yú)、海豚和江豚在內的哺乳動(dòng)物群體。相關(guān)研究結果發(fā)表在《Molecular Biology and Evolution》上。亞利桑那州立大學(xué)Carlo Maley教授是一位進(jìn)化生物學(xué)家，他也是這項新研究的資深合著(zhù)者。
Tollis說(shuō)，這項研究發(fā)現，大自然以無(wú)數種方式在生命樹(shù)中戰勝了癌癥，研究人員可以利用這些信息來(lái)幫助找到預防人類(lèi)癌癥的潛在新靶點(diǎn)。比如說(shuō)，可以借鑒鯨魚(yú)的蛋白質(zhì)來(lái)阻止細胞的增殖，從而開(kāi)發(fā)出能縮小人體腫瘤的藥物。
細胞分裂在生物中是正常的，體細胞或體細胞突變也是正常的。大多數時(shí)候，體細胞突變是無(wú)害的，或者身體能夠修復這些突變。但一旦出現異常，就會(huì )導致癌癥。
除此之外，癌癥變得越來(lái)越復雜。盡管對所有類(lèi)型的癌癥和所有類(lèi)型的生物體做了研究，但仍然發(fā)現問(wèn)題比答案多。年齡和體型也是眾所周知的患癌危險因素。Tollis對此的一種解釋是，癌癥風(fēng)險總體上是一個(gè)有機體一生中細胞分裂數量的函數。
他說(shuō)，“這是由體細胞進(jìn)化驅動(dòng)的——當體細胞復制基因組、分裂并產(chǎn)生子細胞時(shí)，就會(huì )發(fā)生遺傳變化。壽命越長(cháng)，細胞分裂就越多，后代細胞基因組中發(fā)生致癌突變的可能性就越高。”同樣，較大的個(gè)體由更多的細胞組成，這也增加了致癌突變的可能性。”
如此一來(lái)，鯨魚(yú)應該更容易患癌癥。因為鯨魚(yú)比地球上大多數哺乳動(dòng)物壽命更長(cháng)，身體脂肪的比例也更高。然而，結果并非如此。這一現象被稱(chēng)為“Peto's Paradox”。那么，鯨魚(yú)是如何抵抗這些眾所周知的危險因素的呢？Tolis及其團隊以早期Carlo Maley對大象癌癥抑制的替代機制研究作為基礎，做出了更進(jìn)一步的研究。
鯨魚(yú)抑癌秘訣
該研究團隊在聯(lián)邦研究許可下，從馬薩諸塞州海岸的一頭成年雌性座頭鯨身上獲取皮膚樣本。這頭名為“Salt”的鯨魚(yú)。之所以選擇它作為實(shí)驗對象，是因為早在20世紀70年代中期，它就被海岸研究中心列入目錄，并被選為這項研究的對象，它的生活史是所有座頭鯨中記錄最完整的。
因此該團隊對Salt的基因組進(jìn)行了測序和組裝，這需要從皮膚組織中提取DNA，將其分割成更小的片段，然后通過(guò)一個(gè)DNA測序器產(chǎn)生近20億個(gè)短序列。然后，他們將這些序列重新組合成一個(gè)跨越27億個(gè)堿基對的基因組組合 (相比之下，人類(lèi)基因組大約有31億個(gè)堿基對長(cháng)) 。他們還對RNA進(jìn)行了測序，這有助于找到基因在基因組中的精確坐標。
然后，研究小組將座頭鯨的基因組與其他哺乳動(dòng)物的基因組進(jìn)行了比較，包括其他海洋巨獸，如藍鯨、長(cháng)須鯨、露脊鯨和抹香鯨。他們期望看到許多差異，但也有一些相似之處，特別是與基因組中執行重要功能的部分。他們還尋找了基因組中進(jìn)化出的來(lái)幫助鯨魚(yú)適應環(huán)境的部分。
結果發(fā)現，鯨魚(yú)基因組的某些部分比其他哺乳動(dòng)物進(jìn)化得更快。鯨魚(yú)基因組的這些部分含有控制細胞周期、細胞增殖和DNA修復的基因，而這些基因對于正常細胞功能至關(guān)重要。在人類(lèi)癌癥中，這些基因中很多都發(fā)生了突變。鯨魚(yú)的基因組也進(jìn)化出許多腫瘤抑制基因。
Tollis說(shuō)，“這表明鯨魚(yú)在哺乳動(dòng)物中是獨一無(wú)二的，為了進(jìn)化出巨大的體型，這些重要的‘管家’基因必須跟上，才能保持物種的健康。這些基因在進(jìn)化上是保守的，通?？梢灶A防癌癥。我們還發(fā)現，盡管鯨魚(yú)基因組中與癌癥相關(guān)的部分比其他哺乳動(dòng)物進(jìn)化得更快，但與其他哺乳動(dòng)物相比，隨著(zhù)時(shí)間的推移，鯨魚(yú)基因組中累積的DNA突變要少得多（平均而言），這表明它們的突變率更低。”
這種緩慢的變化速度也可能限制了鯨魚(yú)接觸致癌體細胞突變。
值得注意的是，這項研究建立在A(yíng)SU團隊的此前研究基礎上——他們在大象身上發(fā)現了更低的癌癥發(fā)病率。大象是另一種體型龐大、壽命長(cháng)的哺乳動(dòng)物，但在基因上與鯨魚(yú)沒(méi)有太多共同之處。這兩個(gè)物種通過(guò)不同的機制得到了相同的結果——癌癥抑制。滅絕的巨型恐龍可能也是如此，盡管科學(xué)家們在恐龍化石中發(fā)現了癌癥的證據，但這類(lèi)生物包括地球上有史以來(lái)的動(dòng)物，因此它們可能也具有有效的抗癌能力。
“大自然告訴我們，癌癥基因的這些變化與生命是一致的。接下來(lái)的問(wèn)題是，我們需要弄明白這些變化中的哪一個(gè)可以預防癌癥，能否為人類(lèi)所用？” 來(lái)自亞利桑那州立大學(xué)生物設計研究所的癌癥進(jìn)化生物學(xué)家Carlo Maley說(shuō)道。
下一步，Tollis和他的團隊將利用鯨魚(yú)細胞系的實(shí)驗更好地了解癌癥抑制表型，這將為團隊的基因組結果提供重要的功能驗證。這將是研制出鯨源性的人類(lèi)癌癥藥物的第一步。他們還在觀(guān)察其他動(dòng)物，如蝙蝠、烏龜和鱷魚(yú)，以了解這些長(cháng)壽物種是如何抑制癌癥的。
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