2019年5月5日，恒瑞醫藥PD-1單抗卡瑞利珠單抗獲批上市，用于復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤三線(xiàn)治療。這意味著(zhù)PD-1“第一梯隊”的6家企業(yè)默沙東、BMS、信達、君實(shí)、恒瑞及百濟神州，僅剩下百濟神州旗下的PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗還在審評中，其余已經(jīng)先后進(jìn)入到商業(yè)化階段。

       雖說(shuō)“條條大路通羅馬”，中國一度是PD-1臨床研發(fā)的熱土，中國的各路資本、企業(yè)殺入了腫瘤單抗軍備競賽中，但在2019年，PD-1已經(jīng)迎來(lái)商業(yè)化，“贏(yíng)家通吃”似乎會(huì )將成為中國PD-1市場(chǎng)熱潮退去后的真面目。

       此前，就有專(zhuān)家指出，PD-1領(lǐng)域的競爭同質(zhì)化情況嚴重，而其背后的原因，首先，國內企業(yè)在靶點(diǎn)選擇上缺乏足夠的判斷力，很多傳統藥企可能選擇從PD-1/PD-L1領(lǐng)域切入進(jìn)軍生物藥市場(chǎng)；其次，國內資本既垂涎于創(chuàng )新藥市場(chǎng)又想控制風(fēng)險，PD-1/PD-L1藥物無(wú)疑是投資的首選；此外，高?？蒲性海ㄋ┮詿衢T(mén)領(lǐng)域為研究對象，獲得各項資助的可能性也會(huì )大大提高。

       但伴隨著(zhù)各路資金和企業(yè)集中到PD-1領(lǐng)域進(jìn)行競爭，PD-1研發(fā)的成本也水漲船高。2018年11月28日，一篇由美國紐約癌癥研究所（CRI）Jun TANG 作為通訊作者撰寫(xiě)的《PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗全景》文章便指出，所有PD-1/PD-L1相關(guān)的臨床試驗樣本量在過(guò)去的5年中呈激增態(tài)勢， 但病人實(shí)際招募效率在逐年下降，在2014年的時(shí)候每處中心平均每月還能招募1.15例患者，而到了2018年，每處中心平均每月只能招募0.35個(gè)患者。

       而在國內也已經(jīng)有傳聞申辦方需要額外給腫瘤患者支付一筆費用才能請到患者加入其臨床試驗，PD-1臨床研發(fā)的成本和難度都在增加。

       與此同時(shí)，本土PD-1藥企如信達、君實(shí)都選擇以極低的定價(jià)開(kāi)展商業(yè)化，無(wú)論是外資藥企還是本土PD-1藥企都將定價(jià)作為了商業(yè)化的突出策略。而在此前舉辦的第21屆中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）年會(huì )期間，百濟神州中國區總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱還曾直言，在PD-1上，"只打價(jià)格戰永遠沒(méi)有出息"。

       PD-1第一梯隊的企業(yè)在2019年已經(jīng)為各自的PD-1產(chǎn)品充分商業(yè)化做了各種的準備。而在成本和定價(jià)以及商業(yè)化前景多重壓力之下，非第一梯隊的企業(yè)，已經(jīng)做出了更為現實(shí)的選擇——退出。

       PD-1競爭白熱化，8藥企已退出

       “到昨天為止，PD-1 38個(gè)廠(chǎng)家報批臨床試驗，已經(jīng)退出了8個(gè)。而CAR-T 108個(gè)廠(chǎng)家報批臨床試驗，已經(jīng)退出了20幾個(gè)。”

       2019年4月27日，哈爾濱血液腫瘤研究所所長(cháng)馬軍在接受采訪(fǎng)時(shí)如此表示。

       而至于為什么會(huì )選擇退出，可預期利潤空間的迅速被壓縮，是一個(gè)重要原因。“比如說(shuō)，PD-1現在一年療程的價(jià)格能夠降到10萬(wàn)元以下，后來(lái)者進(jìn)入市場(chǎng)價(jià)格還要往下降，沒(méi)有利益可言了。”

       馬軍同時(shí)透露，隨著(zhù)競爭白熱化，PD-1廠(chǎng)家相互間向藥監局舉報臨床數據造假的情況也存在，未來(lái)PD-1的臨床審批會(huì )更加嚴格。

       實(shí)際上，2019年開(kāi)年以來(lái)，PD-1商戰的硝煙已然四起?？鐕幤缶揞^默沙東和百時(shí)美施貴寶PD-1單抗進(jìn)入中國都進(jìn)行降價(jià)處理，歐狄沃、可瑞達在中國市場(chǎng)的降價(jià)幅度約為四成。據業(yè)內媒體從上海醫藥獲取的數據，K藥在2018年上市的短短幾個(gè)月實(shí)現了5億多的銷(xiāo)售額，O藥則為4.5億左右。

       本土PD-1藥企則以更低的定價(jià)，試圖搶占更大的市場(chǎng)份額。信達生物旗下信迪利單抗注射液公布的定價(jià)為7838元/100mg，該定價(jià)使得患者用藥的年負擔在26萬(wàn)元左右，而疊加買(mǎi)3贈2的援助方案，年負擔則降至16.7萬(wàn)元。

       為推進(jìn)產(chǎn)品商業(yè)化，信達生物已經(jīng)在商業(yè)團隊架構上做了充分準備。信達生物首席商務(wù)官劉敏近期則表示：“目前我們商業(yè)化團隊的規模在350人左右，現在還在擴張，到2019年底我們會(huì )有超過(guò)500人的團隊，這個(gè)團隊不僅負責信迪利單抗，還會(huì )負責其他的產(chǎn)品。”

       君實(shí)生物旗下特瑞普利單抗注射液公布的定價(jià)為7200元/240mg，該定價(jià)使得患者用藥的年負擔在19萬(wàn)元左右，而疊加買(mǎi)4贈4的援助方案，年負擔則將降至不足10萬(wàn)元。而在此有力的定價(jià)支撐下，特瑞普利單抗在2019年第一季度便賣(mài)出7909.5萬(wàn)元。

       而根據標準普爾全球市場(chǎng)財智（S&P Global Market Intelligence）報道，上海君實(shí)生物首席執行官李寧曾在一場(chǎng)會(huì )議中透露，君實(shí)生物2019年對拓益的銷(xiāo)售目標是4億至4.5億元人民幣（約合6,000-6,700萬(wàn)美元）。另外，李寧預測，拓益的年度銷(xiāo)售額有望在未來(lái)3-4年內達到100億元至150億元人民幣的峰值（約14.9-22億美元）。

       恒瑞醫藥PD-1單抗卡瑞利珠單抗剛剛獲批雖然尚未公布定價(jià)，但在此競爭格局中一定會(huì )是相當有競爭力的價(jià)格，而恒瑞醫藥無(wú)疑也是本土PD-1藥企中銷(xiāo)售實(shí)力最強的一家，之后鋪開(kāi)銷(xiāo)售也一定是第一梯隊相當有競爭實(shí)力的競爭者。

       百濟神州的PD-1單抗替雷利珠單抗雖然尚未獲批上市，但在銷(xiāo)售團隊上，百濟神州的商業(yè)化團隊已經(jīng)在一年多的時(shí)間里由100多人達到了600人，且已經(jīng)具有了實(shí)戰經(jīng)驗。

       PD-1第一梯隊生物6家藥企已經(jīng)有5家PD-1產(chǎn)品成功上市，剩下的百濟神州產(chǎn)品也上市在即。在此背景之下，后來(lái)者很難在市場(chǎng)中攫取到更多的市場(chǎng)紅利，做PD-1臨床研究開(kāi)發(fā)將逐步回歸到理性。

       不良反應出現：日本已有患者死亡

       值得注意的是，PD-1雖然不像CAR-T細胞療法，因細胞因子風(fēng)暴藥害事件會(huì )面臨更嚴格的安全監管風(fēng)險，但這并不意味著(zhù)PD-1在臨床使用中不會(huì )發(fā)生藥害事件。

       5月9日，據日本共同社報道，日本厚生勞動(dòng)省當天要求小野藥品工業(yè)在其生產(chǎn)的抗癌藥Opdivo的使用說(shuō)明中增補“重大副作用”內容。該藥品由美國藥企百時(shí)美施貴寶和日本小野合作生產(chǎn)，目前已在中國上市（中文商品名：歐狄沃），用于治療非小細胞肺癌。日經(jīng)稱(chēng)，中國市場(chǎng)的生產(chǎn)和銷(xiāo)售由百時(shí)美施貴寶負責。

       日本“醫藥品醫療器械綜合機構”此前表示，11名患者服用Opdivo后腦部發(fā)病，其中1人已不治身亡。共同社稱(chēng)，服藥后會(huì )在腦部下垂體引發(fā)重大副作用，今后服藥患者應定期檢查下垂體功能。

       PD-1第一梯隊的眾多藥企都為自家的PD-1產(chǎn)品設定了相對較低的定價(jià)，這意味著(zhù)這些PD-1藥品會(huì )有更好的可支付性，未來(lái)有更多的患者能夠負擔使用，在使用患者基數增大的前提下，做好藥品上市后的臨床監測也是非常必要的措施。

       除此之外，PD-1上市之后聯(lián)合用藥、拓展適應癥也成為第一梯隊企業(yè)選擇的發(fā)展思路。

       百濟神州2018年在研發(fā)上的投入達到了44.9億人民幣，遠超“一哥”恒瑞醫藥的26.70億人民幣。百濟神州目前共有12個(gè)適應證在同時(shí)推進(jìn)，其中包括中國以及全球的注冊性臨床試驗。而恒瑞、百濟神州也均開(kāi)展了肺癌、肝癌、食管癌三大腫瘤的三期臨床，另外還有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤種臨床，以及一堆聯(lián)合用藥的臨床試驗。相較之下，研發(fā)投入沒(méi)有那么大的信達和君實(shí)，在PD-1適應癥的臨床布局上已經(jīng)顯得稍慢。

       對默沙東來(lái)說(shuō)，K藥在腎癌、前列腺癌、食管癌、頭頸部腫瘤都取得了進(jìn)展，而O藥在肺癌方面的停滯，也使得K藥獲得先機，實(shí)現全球銷(xiāo)售數據上的反超。

       從適應癥拓展以及聯(lián)合用藥方面，第一梯隊的PD-1藥企加速占領(lǐng)了更多的賽道。這意味著(zhù)，非第一梯隊的藥企若想完全靠資金和重復已有的研發(fā)思路在PD-1競爭中突圍，可能最終只能面臨被迫退出的命運。

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