2019年5月9日，FibroGen和AstraZeneca聯(lián)合公布其慢性腎 臟病性貧血首創(chuàng )療法Roxadustat的安全性結果，分析7項臨床試驗數據，EMA認可的主要不良心血管事件、心衰和不穩定性心絞痛（MACE+）達到"非劣效性"，而FDA認可的主要不良心血管事件（MACE）僅獲得"沒(méi)有臨床意義上的差異"的模糊結論。也就是說(shuō)，與常規治療手段促紅細胞生成素（rHuEPO）相比，面向FDA時(shí)Roxadustat的安全性或好或差，因此其向FDA的上市申請可能會(huì )面臨挑戰，本文對Roxadustat及其部分臨床數據進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹。
Roxadustat
Roxadustat（圖片來(lái)源于Selleck.cn）
Roxadustat（FG-4592）是由FibroGen研發(fā)的全球首款慢性腎 臟?。–KD）性貧血療法，該藥是一種口服小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑，可抑制低氧誘導因子（HIF）的泛素化降解，幫助機體產(chǎn)生更多的紅血球。HIF是一種蛋白質(zhì)轉錄因子，能夠對細胞環(huán)境中的氧含量變化產(chǎn)生反應，通過(guò)誘導低氧條件的自然生理反應，開(kāi)啟紅血球生成和其他保護途徑。
對于尚未接受透析的慢性腎 臟病患者（NDD-CKD），或者透析依賴(lài)性慢性腎 臟病患者（DD-CKD），多項臨床試驗表明，Roxadustat治療這些患者的貧血癥都具有優(yōu)秀的療效。
2018年12月17日，Roxadustat（羅沙司他，愛(ài)瑞卓）獲批進(jìn)入中國市場(chǎng)，用于DD-CKD患者的貧血治療，并且預計2019年年中將適應癥擴展到NDD-CKD患者的貧血治療。
此外，Roxadustat在美國、歐洲和日本的治療CKD貧血癥的III期臨床試驗已經(jīng)完成，Roxadustat在日本的上市申請也已遞交，并將在2019年9月或10月向FDA遞交NDA，之后也會(huì )向EMA遞交NDA。在美國和歐洲Roxadustat還在進(jìn)行治療骨髓異常增生綜合征（MDS）貧血癥的臨床III期試驗，及在中國進(jìn)行臨床II/III期MDS貧血癥試驗。
Roxadustat的臨床進(jìn)展（來(lái)源于FibroGen官網(wǎng)）
CKD貧血癥的III期臨床達到主要療效終點(diǎn)
針對適應癥CKD貧血癥，Roxadustat在全球共開(kāi)展了16項III期臨床試驗，按申報地區劃分包括美國/歐盟（8項，7項已完成）、中國（2項完成）和日本（6項，4項已完成），已完成的臨床試驗都達到了主要療效終點(diǎn)，下面整理了申報FDA上市的3項III期臨床試驗（060、063、064）的療效性數據。
7項已完成的申報美國/歐盟上市的RoxadustatIII期臨床試驗
（來(lái)源于FibroGen官網(wǎng)）
Andes（060）比較了Roxadustat和安慰劑治療NDD-CKD貧血癥患者的療效及安全性，接受Roxadustat治療的患者的血紅蛋白（Hb）水平有效地維持在在10-12g/dL范圍內，取得主要療效終點(diǎn)。
060試驗設計：
060試驗終點(diǎn)：
Himalayas（063）比較了Roxadustat和促紅細胞生成素阿法依伯?。╡poetin alfa）治療DD-CKD貧血癥患者的療效及安全性，患者前期未使用紅細胞生成刺激劑（ESA），與阿法依伯汀相比，接受Roxadustat治療的患者取得了非劣效性療效終點(diǎn)，療效更優(yōu)（p=0.0005）。
063試驗設計：
063試驗終點(diǎn)：
Sierras（064）比較了Roxadustat和促紅細胞生成素阿法依伯?。╡poetin alfa）治療DD-CKD貧血癥患者的療效及安全性，患者使用過(guò)ESA，與阿法依伯汀相比，接受Roxadustat治療的患者取得了非劣效性療效終點(diǎn)，療效更優(yōu)（p<0.0001）。
064試驗設計：
064試驗終點(diǎn)：
安全性數據成為Roxadustat上市美國的挑戰
根據上面提及的3項III期臨床數據，Roxadustat治療NDD-CKD和DD-CKD貧血癥患者都具有良好的療效，安全性數據將成為Roxadustat上市的評判標準。阿法依伯汀或ESA在使CKD患者的HB含量恢復正常水平后，往往會(huì )增加患者的心血管事件，因此，FDA對阿法依伯汀或ESA的使用量都有嚴格限制。鑒于此，Roxadustat的安全性（主要為心血管事件）是其能否順利上市的首要標準。
2019年5月9日，基于對上述已完成的7項臨床數據（超過(guò)8000名患者）的分析，FibroGen和AstraZeneca公布了Roxadustat治療CKD貧血癥的安全性數據。數據分為兩部分，1）EMA認可的主要安全終點(diǎn)包括：主要不良心血管事件、心衰和不穩定性心絞痛（MACE+），取得"非劣效性"（95% CI），NDD-CKD或DD-CKD患者；2）FDA認可的主要安全終點(diǎn)為主要不良心血管事件（MACE），僅獲得"沒(méi)有臨床意義上的差異"的模糊結論，NDD-CKD或DD-CKD患者。
當天的電話(huà)會(huì )議中，FibroGen的CEO Thomas Neff提到，與阿法依伯汀或ESA相比，FibroGen和FDA在Roxadustat安全性的"非劣效性"還未達成一致，也就是說(shuō)Roxadustat的安全性數據可能更糟。
FibroGen并未公布詳細的安全性數據，僅有"沒(méi)有臨床意義上的差異"的模糊結論，其對于Roxadustat是否達到主要安全終點(diǎn)的"非劣效性"有些遮掩，當天FibroGen的股價(jià)便下滑24%，人們開(kāi)始懷疑Roxadustat能否順利在美國上市。
參考來(lái)源：http://www.fibrogen.com/
作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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