2018年8月底，美國FDA發(fā)布安全警告，部分服用SGLT-2抑制劑的2型糖尿病患者發(fā)生了罕見(jiàn)、嚴重的生殖器和生殖器周?chē)鷧^域感染。這種罕見(jiàn)的嚴重感染稱(chēng)為會(huì )陰壞死性筋膜炎，也被稱(chēng)作福尼爾壞疽（Fournier’s gangrene，FG），是一種危及生命的暴發(fā)性感染，影響生殖器周?chē)は陆M織，該病特點(diǎn)是發(fā)病急驟、怕冷高熱、發(fā)展迅速、病情兇險，受感染組織先后發(fā)生廣泛的壞死和壞疽。FDA已要求所有SGLT2抑制劑的處方信息和患者用藥指南中添加關(guān)于這種風(fēng)險的新警告信息。（詳見(jiàn)：美FDA警告：糖尿病SGLT2抑制劑或造成生殖器嚴重感染）
近日，發(fā)表于頂級醫學(xué)期刊《內科學(xué)年鑒》上的一項最新研究給出了一組新數據，研究提示，SGLT2抑制劑與FG之間存在明顯關(guān)聯(lián)，并對醫生處方該類(lèi)藥物提出了警告。
研究人員從FDA不良事件報告數據庫篩查出了從2013年3月1日至2019年1月31日服用SGLT2抑制劑治療的2型糖尿病患者，發(fā)生了55例獨特FG病例?；颊吣挲g33-87歲，其中男性39人，女性16人。SGLT2抑制劑治療開(kāi)始至發(fā)生FG的時(shí)間范圍從5天至49個(gè)月不等。所有患者均進(jìn)行了手術(shù)清創(chuàng )，病情嚴重。報告的并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒（DKA，n=8）、敗血癥或敗血癥休克（n=9）、急性腎損傷（n=4）。8例患者接受了肛門(mén)改道手術(shù)、2例患者出現了需要截肢的下肢FG、1例患者因壞疽腳趾進(jìn)行了下肢血管旁路手術(shù)、3例患者死亡。
為了進(jìn)行比較，研究人員從1984年至2019年1月31日確定了19例與其他降糖藥相關(guān)的FG病例：****（n=8）、甘精胰島素（n=6）、短效胰島素（n=2）、默沙東DPP-4抑制劑西格列汀+****（n=2）、禮來(lái)GLP-1受體激動(dòng)劑度拉魯肽（n=1）。這些患者年齡從42-79歲不等，其中男性12人，女性7人，2例患者死亡。
研究人員表示，尚不能確定因果關(guān)系，可能還有更多的病例沒(méi)有報告。盡管如此，FG在服用SGLT2抑制劑的2型糖尿病患者中是一個(gè)“新發(fā)現的安全問(wèn)題”，提醒醫生在處方該類(lèi)藥物時(shí)“應意識到這種可能的并發(fā)癥”，特別是在啟動(dòng)SGLT2抑制劑治療后的早期階段。
值得注意的是，此次與SGLT2抑制劑相關(guān)的55例FG病例，涉及3種SGLT2抑制劑，分別為：卡格列凈（n=12）、達格列凈（n=16）、恩格列凈（n=18）。目前尚未發(fā)現與埃格列凈相關(guān)的FG病例，這可能是由于該藥上市時(shí)間較晚（2017年12月獲FDA批準），市場(chǎng)停留時(shí)間有限。
2013年3月底，強生Invokana（canagliflozin，卡格列凈）獲美國FDA批準，成為登錄美國市場(chǎng)的首個(gè)SGLT2抑制劑。截至目前，已有4款SGLT2抑制劑獲得FDA批準，另外3款分別為阿斯利康Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）、勃林格殷格翰/禮來(lái)Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）、默沙東/輝瑞Steglatro（ertugliflozin，埃格列凈）。
目前尚不清楚為什么只有少數糖尿病患者會(huì )發(fā)生這種情況，但有專(zhuān)家指出，一個(gè)特定的事件可能引發(fā)這種情況，包括性生活后的創(chuàng )傷、尿路感染、生殖器穿孔、植入陰莖假體或直腸異物等。需要指出的是，糖尿病本身也會(huì )增加患FG的幾率；此外，酗酒、艾滋病病毒感染以及使用癌癥藥物也會(huì )使FG更可能發(fā)生。不過(guò)，即使對于那些患有更可能發(fā)生并引發(fā)事件的人來(lái)說(shuō)，FG仍然很罕見(jiàn)。例如，先前的研究表明，每10萬(wàn)人中約有1.6人發(fā)生FG，而在50-79歲男性中，每10萬(wàn)人發(fā)生約3例FG，該病在男性中比女性更常見(jiàn)。
該研究的第一作者、FDA醫療官員Susan Bersoff-Matcha表示，“雖然現在已經(jīng)知道SGLT2抑制劑類(lèi)降糖藥可能導致FG，但這份新的報告強調了意識到這種疾病的風(fēng)險并盡早地發(fā)現它的重要性。”
SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2）抑制劑是一種新型口服降糖藥，可以選擇性地抑制腎 臟近曲小管上皮細胞膜管腔側的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄，進(jìn)而發(fā)揮降低血糖作用。這類(lèi)新型口服降糖藥已取得了廣泛的成功，但自上市以來(lái)有關(guān)的安全警告接連不斷。除了2018年8月底的FG安全警告之外，之前FDA還發(fā)布了多則警告：1）2015年5月，FDA警告SGLT2抑制劑可能導致2型糖尿病患者因酮癥酸中毒而住院；2）2015年9月，FDA提高卡格列凈骨折風(fēng)險警示級別；3）2015年12月，FDA再次警告SGLT2抑制劑的酮癥酸中毒風(fēng)險，同時(shí)警告SGLT2抑制劑引起嚴重泌尿系統感染的風(fēng)險；4）2016年5月，FD警告服用卡格列凈可能會(huì )導致下肢截肢（主要是腳趾）風(fēng)險增加；5）2016年6月，FDA提高卡格列凈和達格列凈現有藥品標簽中關(guān)于腎損傷風(fēng)險的警示級別。
除了治療2型糖尿病之外，部分要求也在開(kāi)發(fā)SGLT2抑制劑治療1型糖尿病。目前，已有3款SGLT抑制劑獲批治療1型糖尿病，分別為安斯泰來(lái)Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列凈L-脯氨酸，SGLT2抑制劑，日本批準）、阿斯利康Forxiga（歐盟&日本批準）、賽諾菲/Lexicon公司Zynquista（sotagliflozin，索格列凈，SGLT1/2雙效抑制劑，歐盟批準）。在美國市場(chǎng)，目前尚無(wú)SGLT抑制劑獲批治療1型糖尿病，今年3月Zynquista因糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險被FDA拒絕批準。
1、Researchers warn about gangrene cases in patients on SGLT2 diabetes drugs
2、New study spotlights a link between blockbuster SGLT2 drugs and potentially lethal gangrene
3、細數SGLT-2抑制劑遭遇過(guò)的FDA安全警告
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