關(guān)于Pharma和Biotech的區別，筆者曾一度感到困惑。直到有人指出，最本質(zhì)的一點(diǎn)區別是Pharma的研發(fā)由市場(chǎng)（臨床需求）主導，Biotech的研發(fā)由科學(xué)驅動(dòng)，不過(guò)在采訪(fǎng)一些創(chuàng )新藥企業(yè)（也是大家俗稱(chēng)的Biotech）的時(shí)候，絕大部分創(chuàng )始人都會(huì )提到自己公司的產(chǎn)品立項和開(kāi)發(fā)策略很大程度上是從臨床需求出發(fā)的。

       這個(gè)結果一方面可能與我國基礎研究薄弱導致的源頭創(chuàng )新不足有關(guān)，另一方面則可能是因為“以科學(xué)為驅動(dòng)”的風(fēng)險挑戰更大，國內的創(chuàng )業(yè)公司及投資者暫時(shí)還無(wú)法承受超高風(fēng)險的項目。

       提到愿景時(shí)，90%的企業(yè)不滿(mǎn)足于做一家Biotech，而是致力于朝“研產(chǎn)銷(xiāo)”一體化的Pharma方向布局。這意味著(zhù)，一家企業(yè)如果想要取得長(cháng)期的成功，既需找對合適的研發(fā)方向，又要具備強大的資金、人才和同業(yè)合作能力。

       從Biotech到Pharma，顯然面臨一系列挑戰。比方說(shuō)，研發(fā)過(guò)程中源頭創(chuàng )新較少以及研發(fā)投入資金有限；生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制和產(chǎn)能合理預估；銷(xiāo)售過(guò)程中由于產(chǎn)品同質(zhì)化面臨的一系列挑戰等等。

       “研”的挑戰

       從創(chuàng )新程度來(lái)看，我國之前批準的創(chuàng )新藥分罕有源頭上創(chuàng )新的first in class新藥，大多是me-too、me-better類(lèi)的跟隨式創(chuàng )新藥，甚至有的還成了me worse。阿帕替尼、?？颂婺岬纫彩腔诤Ｍ庖焉鲜袆?chuàng )新藥進(jìn)行的化學(xué)結構改造而來(lái)。

       中國藥企研發(fā)投入的絕對額大約僅為跨國巨頭的1/10。即便是早期以研發(fā)驅動(dòng)而現在致力于成為大藥廠(chǎng)的百濟神州，2018年研發(fā)投入6.79億美元，仍然還夠不到第一名強生的零頭。從比例上看，國內研發(fā)投入排在前十的藥企，其研發(fā)投入占營(yíng)收的比例平均在10%上下，亦是低于發(fā)達國家20%左右的研發(fā)投入比例。

       另外一個(gè)問(wèn)題是，創(chuàng )新藥企業(yè)當前如雨后春筍般出現，但普遍對專(zhuān)利保護意識不強，不過(guò)已經(jīng)有所改觀(guān)。畢竟在1984年之前《專(zhuān)利法》尚未形成，當時(shí)的國內醫藥制造水平較低，創(chuàng )新主要體現在合成之前國內沒(méi)法生產(chǎn)的化學(xué)制劑?！秾?zhuān)利法》出臺后，多數企業(yè)藥品開(kāi)發(fā)模式以改工藝為主，專(zhuān)利申請也集中在工藝保護一塊，但對分子機制以及一些平臺技術(shù)的保護能力相對較弱。

       以當前比較熱門(mén)的生物藥開(kāi)發(fā)為例，一位從事專(zhuān)利分析的人員告訴記者，國內生物藥企業(yè)在氨基酸序列開(kāi)發(fā)、空間架構方面的知識產(chǎn)權認知是遠弱于國外藥企的。即便是很多生物藥企業(yè)申請了國內的專(zhuān)利，但倘若想走出國門(mén)，他們申請國際性專(zhuān)利依然存在一定挑戰。

       再者我國創(chuàng )新藥企業(yè)臨床設計能力有限，一位KOL曾經(jīng)在某大會(huì )上直言不諱，以目前藥企短兵相接的PD-1/L1為例，臨床設計多數是在照搬照抄國外藥物的設計方案，臨床設計方案沒(méi)有亮點(diǎn)。事實(shí)上，PD-1/L1藥物并非萬(wàn)能，存在原發(fā)和獲得性耐藥，如何與化放療、其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑、大分子單抗及溶瘤病毒合理有效聯(lián)用值得探索。

       一位KOL向記者坦言，患者已經(jīng)不是過(guò)去的患者，當手機微信已經(jīng)普及時(shí)，患者們早已抱團建立專(zhuān)業(yè)的微信群探討治療手段和藥物特征，臨床醫生“主導”的入組時(shí)代話(huà)語(yǔ)權逐漸降低，部分患者可能比藥企開(kāi)發(fā)人員更懂它們的藥物。

       最后一個(gè)是心態(tài)。目前國內創(chuàng )新藥企業(yè)普遍比較急躁，尤其是融資成本、運營(yíng)成本日趨飚高的情況下，沒(méi)有手握類(lèi)似“十億美元分子”的核心技術(shù)而大規模持續燒錢(qián)的經(jīng)營(yíng)模式也讓投資者頗為焦灼。

       此前由于國內藥企在市場(chǎng)準入、中國本土經(jīng)驗、上市速度方面優(yōu)勢明顯，跨國藥企進(jìn)入中國的模式以專(zhuān)利許可和合作的方式為主，在這個(gè)過(guò)程中會(huì )給一些國內藥企帶來(lái)了“融錢(qián)買(mǎi)魚(yú)”的機會(huì )。

       但是隨著(zhù)政策的變化，曾經(jīng)的優(yōu)勢也有可能成為“掣肘”。對于一部分創(chuàng )新藥企業(yè)而言，假如是遇到與跨國藥企直接申報的“撞車(chē)”品種，當CDE有條件認可了境外臨床試驗數據時(shí)，這也意味著(zhù)國外藥企能夠以更快的速度進(jìn)入中國。

       “產(chǎn)”的挑戰

       “我不去評論價(jià)格戰，每個(gè)公司有自己的策略，還是那句話(huà)，產(chǎn)能肯定是大問(wèn)題。因為你要再擴產(chǎn)，罐子需要重新申報，生物制劑它的發(fā)酵罐只要尺寸變了，就必須要申報，要和原來(lái)臨床試驗的進(jìn)行對比，這其中包括了很多的比對，而注冊又是一個(gè)過(guò)程。”這是吳曉濱在多個(gè)場(chǎng)合對PD-1/L1競爭態(tài)勢的觀(guān)點(diǎn)。

       產(chǎn)能究竟是不是問(wèn)題，亦是公說(shuō)公有理婆說(shuō)婆有理。也有不少人反駁道，中國人最擅長(cháng)的就是解決生產(chǎn)方面的問(wèn)題。江蘇康寧杰瑞董事長(cháng)徐霆博士最近坦言，現在抗體篩選和生產(chǎn)已經(jīng)不是瓶頸，這也導致任何一個(gè)靶點(diǎn)都有非常多后選物出來(lái)，將來(lái)更重要的就是怎么把抗體做出差異化。

       產(chǎn)能的背后，更應該受關(guān)注的或許是質(zhì)量。就像化學(xué)仿制藥的“一致性評價(jià)”一樣，其全稱(chēng)是叫“質(zhì)量和療效的一致性評價(jià)”。質(zhì)量在前，質(zhì)量不合格，談療效儼然沒(méi)有意義。

       還是以PD-1為例。作為國內首家上市PD-1的企業(yè)掌門(mén)人，君實(shí)CEO李寧在一個(gè)小型閉門(mén)會(huì )議中表示，PD-1的趨勢是越來(lái)越多適應癥會(huì )獲批，競爭也會(huì )越來(lái)越激烈。他對FDA歡迎中國PD-1赴美上市持謹慎態(tài)度。在他看來(lái)，國產(chǎn)PD-1除了臨床數據，還包括生產(chǎn)基地核查、質(zhì)量控制等一系列問(wèn)題能否達到FDA的審查要求，還有待觀(guān)察。

       復宏漢霖上市了首個(gè)按照生物類(lèi)似藥標準的生物類(lèi)似藥。在CEO劉世高看來(lái)，這么多年來(lái)，中國申報和上市的生物類(lèi)似藥寥寥無(wú)幾，主要是從小試到中試到生產(chǎn)都很艱難，所有指標必須在原研規定范圍內，在保證質(zhì)量同時(shí)成本還必須比原研低，否則生產(chǎn)出來(lái)也沒(méi)有意義。

       “銷(xiāo)”的挑戰

       4+7并不是政府第一次貫徹藥品降價(jià)的舉措，但卻是史上最有震懾力的一次，這或與新醫保局給外界傳遞的強勢形象有一定關(guān)聯(lián)。有媒體指出，自1996年至今，政府一共主導了30余次藥品降價(jià)。

       事實(shí)上不僅在中國，全世界的政府都有個(gè)共同目標，即用最少的錢(qián)辦最多（大）的事情，醫?？刭M自然成為了途徑之一。即便跨國藥企業(yè)在中國沒(méi)遇上4+7帶量采購，除非是個(gè)別療效極為顯著(zhù)或者是獨家品種有著(zhù)足夠的議價(jià)權利，多數品種在其他市場(chǎng)同樣會(huì )面臨價(jià)格挑戰。

       以安進(jìn)的PCSK9單抗Repatha（evolocumab)為例，其在上市后的一年半內價(jià)格降低了大約60%，安進(jìn)聲稱(chēng)是為了擴大Repatha在低收入人群中的可及性，而來(lái)自競品的壓力以及搶占市場(chǎng)份額是其沒(méi)有明說(shuō)的原因。

       君實(shí)生物的高管似乎看得很開(kāi)，當業(yè)內紛紛質(zhì)疑其定價(jià)邏輯時(shí)，其對外釋放的訊息也頗具有大局和遠見(jiàn)意識。一位高管甚至對外表示，倘若PD-1的年使用費用降到3萬(wàn)，換來(lái)的是每年可以獲得600億的增量市場(chǎng)，醫保也可以負擔，何樂(lè )不為呢？

       不過(guò)大家普遍一致的看法是，在存量市場(chǎng)的價(jià)格戰是“零和”博弈；只有像跨國巨頭們經(jīng)常強強聯(lián)手建立更緊密合作關(guān)系，去探索更大的增量市場(chǎng)，才能成就彼此而不是贏(yíng)得遍體鱗傷。

       修美樂(lè )全球銷(xiāo)售接近200億美元，有同行透露該藥物2018年在中國的銷(xiāo)售額不足1億元，最主要的原因是價(jià)格太貴患者用不起。好消息是，寫(xiě)這篇文章時(shí)，該品種正好在部分地區提出了主動(dòng)降價(jià)60%的申請。

       不僅僅是修美樂(lè )，已經(jīng)有多個(gè)跨國藥企主動(dòng)降價(jià)。有業(yè)內人士告訴記者，背后的動(dòng)機也很明顯，一是為了應對4+7集采競品降價(jià)導致現有市場(chǎng)的流失；二是為了獲得進(jìn)入（保留）在即將調整的醫保目錄中的權限。

       毋庸置疑的是，未來(lái)會(huì )有更多的跨國藥企參與采購采購，并積極爭取進(jìn)入醫保，通過(guò)降價(jià)換取市場(chǎng)份額。對于國內具有與跨國藥企類(lèi)似機理/療效的品種，在“帶金銷(xiāo)售”漸行漸遠的時(shí)代，又該采取什么樣的銷(xiāo)售策略呢？

       毛主席說(shuō)，中國的革命勝利需要靠“農村包圍城市”，而不是依賴(lài)城市包圍農村，這種方法論，筆者不確定是否適合制藥行業(yè)。

       但眼瞧著(zhù)當下更多的藥物是為五環(huán)內的人群開(kāi)發(fā)的，當我們的創(chuàng )新藥企業(yè)對自己藥品開(kāi)發(fā)背后別人發(fā)現的靶點(diǎn)的科學(xué)迷之自信，并希望就此獲得高溢價(jià)的同時(shí)，是否想過(guò)五環(huán)外的老百姓需要的是什么？

       當一些研發(fā)投入已經(jīng)夠買(mǎi)下N多個(gè)Biotech的跨國藥企已經(jīng)在四五線(xiàn)甚至縣域市場(chǎng)布局時(shí)，部分號稱(chēng)“創(chuàng )新”的企業(yè)可能還穿梭在大城市里與投資者為了10倍還是15倍的估值而渦旋談判。不知道這樣的創(chuàng )新，最后究竟是由誰(shuí)來(lái)買(mǎi)單？

       分享一組國家統計局的最新數據：全國每年看病大約次數81億。截至2018年年末，中國大陸總人口為13.95億，其中北上廣深約8000萬(wàn)人。這4個(gè)一線(xiàn)城市，憑借著(zhù)0.33%的領(lǐng)土面積、不足5%的人口規模，一度創(chuàng )造了整個(gè)國家近1/8的GDP。

       也正因此，北上廣深加上杭州、南京、青島等“新一線(xiàn)”城市，被認為代表了當前中國的經(jīng)濟基本面。同時(shí)，在一線(xiàn)及新一線(xiàn)城市之外，中國還有十幾億人分布在近300個(gè)地級市、近3000個(gè)縣城、4萬(wàn)多個(gè)鄉鎮、近70萬(wàn)個(gè)行政村，這里蘊含著(zhù)無(wú)比巨大的市場(chǎng)增量空間。

       最后向每位奔波在藥品研產(chǎn)銷(xiāo)一線(xiàn)的工作者致敬！并希望大家在埋頭做藥的同時(shí)，也能回望身后的那片土地。

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