2018年初，諾華以87億美元收購了總部位于美國伊利諾斯州的AveXis，獲得了其最先進(jìn)的基因療法Zolgensma®(onasemnogene abeparvoveci -xioi; AVXS-101)。

       同年12月，諾華宣布美國FDA已受理Zolgensma針對1型SMA的生物制劑許可申請(BLA)，該療法之前獲得了突破性治療稱(chēng)號，以及優(yōu)先審查資格，預計將于本月獲得批準。如果獲得批準，Zolgensma將成為市場(chǎng)上最昂貴的藥物之一；它的成功或失敗將成為基因治療經(jīng)濟學(xué)的一個(gè)風(fēng)向標。

       諾華等待FDA的最終決定，5月5日，在2019年美國神經(jīng)學(xué)會(huì )(AAN)年會(huì )上，它公布Zolgensma在廣泛類(lèi)型的脊髓性肌萎縮癥(SMA)中顯示積極結果。

       “只需一次性劑量，我們就觀(guān)察到Zolgensma提供生存期的延長(cháng)，快速的運動(dòng)功能改善和里程碑式的成就，”AveXis總裁David Lennon說(shuō)。“在A(yíng)AN展示的這些強有力數據代表了越來(lái)越多的證據支持使用Zolgensma作為治療各種SMA患者的潛在基礎療法。”

       脊髓性肌萎縮癥(SMA)——重大未滿(mǎn)足需求的領(lǐng)域

       脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一種表現為肌肉消瘦的疾病，主要影響嬰兒和兒童，且年齡越小致死率越高。該疾病發(fā)病率在1/8000至1/11000之間。從發(fā)病機制來(lái)看，該疾病是由SMN1基因突變引起的，該突變阻斷了運動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白(SMN)的產(chǎn)生，而SMN蛋白是大腦向肌肉傳遞運動(dòng)信號所必需的蛋白?；颊卟粌H表現為肌肉無(wú)力和消瘦，通常還存在運動(dòng)、呼吸和吞咽障礙等。

       除了SMN1基因外，人體內還有與之類(lèi)似的SMN2基因。SMN2產(chǎn)生的SMN蛋白大部分是無(wú)功能的，不能彌補SMN1突變引起的SMN蛋白缺陷。但慶幸的是，SMN2基因產(chǎn)生的功能性蛋白，可以延緩該疾病病情的發(fā)生并減輕疾病癥狀。因此，作用SMN2基因可以起到延緩疾病進(jìn)展的目的。

       該疾病按發(fā)病年齡和嚴重程度可以分為4類(lèi)。最常見(jiàn)的是1型，也是嚴重程度的一類(lèi)。在出生后幾個(gè)月內就明顯可見(jiàn)，極易導致兒童早期呼吸衰竭死亡；2型發(fā)病年齡在6到12個(gè)月之間，患者可能活到20或30歲；3型(年齡較大的兒童)和4型(成人)的患者通常有正常的預期壽命。

       “重磅炸 彈”Zolgensma

       Zolgensma，最初由位于美國俄亥俄州哥倫布市的全國兒童醫院(NCH)的實(shí)驗室開(kāi)發(fā)，使用了非復制型腺相關(guān)病毒9 (scAAV9)作為人SMN基因功能性拷貝的遞送載體。

       2018年第3季度，AveXis向美國、歐盟和日本提交了Zolgensma用于治療1型SMA的上市申請。公司預計該產(chǎn)品將在2019年上半年獲批。據Cortellis預測，該藥今年的銷(xiāo)售額將達到449億美金，2021年增至14.7億美金，2023年將突破20.9億美金。

       根據疾病自然史，只有25％的1型SMA患兒在出生后13.6個(gè)月存活，只有8％的患兒在出生后20個(gè)月能夠在沒(méi)有事件的情況下幸存下來(lái)。幾乎所有的患兒在12個(gè)月大的時(shí)候都需要營(yíng)養和呼吸支持，而且不能有效地吞咽或說(shuō)話(huà)。

       支持此次BLA申請的關(guān)鍵數據很大程度上取決于該公司在6個(gè)月以下1型SMA患兒中進(jìn)行的1期臨床試驗(NCT02122952)，該試驗于2018年1月正式結束，15例1型SMA患兒在24個(gè)月內全部存活，并且不需要永久性的呼吸支持護理?，F在處于稱(chēng)為START(NCT03421977)的長(cháng)期隨訪(fǎng)中。

       正在進(jìn)行的一項獨立且關(guān)鍵的3期STR1VE試驗也在評估Zolgensma在6個(gè)月以下的1型SMA兒童中的靜脈輸注的有效性和安全性。

       除以上臨床試驗外，其他類(lèi)型SMA的試驗也在有條不紊地進(jìn)行中，包括SPRINT試驗(受試者：6周以下有癥狀的兒童；適應癥：2型、3型和4型SMA)、STRONG試驗(受試者：6個(gè)月至5歲的兒童；適應癥：2型SMA)，以及計劃開(kāi)展的REACH試驗(受試者：6個(gè)月至18歲患者；適應癥：2型、3型和4型SMA)。

       最新臨床數據，顯示廣泛SMA治療潛力

       1期STRONG數據，截至2019年3月8日

       背景：STRONG是第1階段、開(kāi)放標簽、劑量比較、多中心試驗，旨在評估Zolgensma一次性鞘內注射(IT)對2型SMA患者的安全性和耐受性，這類(lèi)患者具有3個(gè)SMN2基因拷貝，以及入組時(shí)能坐下但不能站立或走。

       根據給藥時(shí)的年齡將患者分為兩組：≥6個(gè)月但<24個(gè)月的患者，≥24個(gè)月但<60個(gè)月的患者。≥6至<24個(gè)月的患者的主要療效結果是無(wú)支撐站立≥3秒的能力；≥24至<60個(gè)月的患者的主要療效結果是Hammersmith運動(dòng)功能評分量表(HFMSE)評分較基線(xiàn)變化。正在評估三種劑量?jì)?yōu)勢。只有3/34(8.8%)的患者因AAV9抗體升高而被排除。

       STRONG研究中的患者顯示運動(dòng)功能改善，截至最近一次隨訪(fǎng)(治療后5-12個(gè)月)，19名患者的HFMSE較基線(xiàn)平均增加了4.2分(12/12在≥24至<60個(gè)月時(shí)給藥，7名在≥6至<24個(gè)月時(shí)給藥，隨后變得足夠大，可以根據HSMSE進(jìn)行評估)。半數給藥時(shí)≥24個(gè)月的患者(6/12)在給藥后一個(gè)月的HFMSE評分中比基線(xiàn)改善≥3分。

       自給藥以來(lái)，10名患者實(shí)現了Bayley-III總體運動(dòng)里程碑量表中的22個(gè)運動(dòng)里程碑，涵蓋了劑量A和劑量B治療組，其中包括2名獲得獨立站立能力的患者，其中較年輕組1名患者繼續獨立行走，以及另外1名年長(cháng)組患者獲得了輔助行走能力。平均隨訪(fǎng)時(shí)間為6.5個(gè)月。因為登記不完整，所以沒(méi)有提供來(lái)自劑量C治療組的療效數據。

       所有患者(30例)均存活。有兩個(gè)嚴重的治療相關(guān)的不良事件。轉氨酶均升高，轉氨酶升高不良事件的發(fā)生率明顯低于靜脈注射(IV)Zolgensma所見(jiàn)的頻率。

       “使用Zolgensma治療后，這些2型患者平均只有六個(gè)月以上的數據，我們很高興看到他們正在實(shí)現運動(dòng)里程碑，包括站立和行走的能力，”AveXis首席醫療官Olga Santiago醫學(xué)博士說(shuō)。“基于這些有希望的早期數據，我們計劃向監管機構溝通，確定Zolgensma鞘內給藥的注冊途徑。”

       3期STR1VE數據，截至2019年3月8日

       背景：STR1VE是美國正在進(jìn)行的一項開(kāi)放標簽、單臂、單劑量、多中心試驗，旨在評估治療時(shí)年齡小于6個(gè)月、具有1個(gè)或2個(gè)SMN2基因拷貝且具有雙等位基因SMN1基因缺失或點(diǎn)突變的1型SMA患者中一次性靜脈注射(IV)Zolgensma的有效性和安全性。

       截至2019年3月8日，在年齡可能已達到10.5個(gè)月或在10.5個(gè)月之前停止研究的20名患者中，19名(95％)在沒(méi)有永久性通氣的情況下存活；在年齡可能達到13.6個(gè)月或在13.6個(gè)月之前停止研究的15名患者中，13名(87％)在沒(méi)有永久性通氣的情況下存活。

       未經(jīng)治療的自然疾病史表明，只有50％和25％的1型SMA嬰兒在分別達到10.5個(gè)月和13.6個(gè)月時(shí)才會(huì )無(wú)事件地存活。中位年齡為14.4個(gè)月。

       如先前所公開(kāi)的，1名患者死于呼吸衰竭，研究者和獨立的數據安全監測委員會(huì )認為這與治療無(wú)關(guān)。該患者在事件發(fā)生前已證實(shí)顯著(zhù)的運動(dòng)改善，輸注后5個(gè)月CHOP-INTEND從基線(xiàn)增加27分。

       費城兒童醫院(Children's Hospital of Philadelphia)嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試(CHOP-INTEND)的評分在基因轉移后一個(gè)月平均提高6.9分，三個(gè)月平均提高11.7分，五個(gè)月平均提高14.3分，反映出運動(dòng)功能較基線(xiàn)有所改善。22名(95%)患者中有21名患者的CHOP-INTEND評分≥40分。

       接受Zolgensma治療的患者繼續實(shí)現運動(dòng)里程碑，包括1名患者可以爬行，1名可以拉起來(lái)站立的患者和11名根據Bayley-III標準可以在沒(méi)有支撐的情況下坐下至少30秒的患者，患有1型SMA的嬰兒在自然史上從未取得過(guò)這樣的成就。11名獲得無(wú)支撐坐下能力的患者(50％)平均年齡為11.9個(gè)月和治療后平均8.2個(gè)月。

       總的來(lái)說(shuō)，來(lái)自多中心、3期STR1VE試驗的臨時(shí)數據與1期START試驗的結果一致，并且正在確認這些結果。

       3期SPR1NT數據，截止2019年3月8日

       背景：SPR1NT是一項3期、開(kāi)放標簽、單臂、多中心的試驗，旨在評估Zolgensma一次性靜脈注射(IV)對未出現癥狀、具有2個(gè)或3個(gè)SMN2基因拷貝、年齡≤6周的SMA患者的安全性和有效性。2個(gè)SMN2拷貝的患者的主要結果指標是18個(gè)月前獨立靜坐≥30秒。對于3個(gè)SMN2拷貝的患者，主要的結果測量是在24個(gè)月的時(shí)間里，在沒(méi)有支撐的情況下站立至少3秒。

       截至2019年3月8日，所有患者(18/18)*均無(wú)事件存活。在給藥后一個(gè)月，攜帶兩份SMN2的患者(n=8)CHOP-INTEND比基線(xiàn)平均提高8.9分，Bayley-III在第二個(gè)月平均提高8.4分。本組患者均達到或維持CHOP-INTEND評分50分，其中4例患者達到60分，3例患者達到值64分。

       攜帶兩份SMN2的患者達到了與年齡相適應的運動(dòng)里程碑，包括4名根據Bayley-III標準可以無(wú)支撐坐下至少30秒的患者，以及1名在有輔助的情況下站立≥2秒的患者。未經(jīng)治療的自然史表明，攜帶兩份SMN2的患者在沒(méi)有幫助的情況下永遠不會(huì )坐下。隨訪(fǎng)中位時(shí)間為5.4個(gè)月，中位年齡為6.1個(gè)月。

       嚴重不良事件為哮吼(n=1)、嗜睡(n=1)、高鈣血癥(n=1)，均得到解決，研究者認為與治療無(wú)關(guān)。其他觀(guān)察到的不良事件包括轉氨酶升高、血肌酐磷酸激酶MB升高和肌鈣蛋白升高。

       “SMA是快速進(jìn)展的，我們知道在疾病過(guò)程中盡早干預對于拯救運動(dòng)神經(jīng)元和保持運動(dòng)功能至關(guān)重要，”Santiago說(shuō)。“在癥狀出現之前接受Zolgensma治療的患者正在達到與正常發(fā)育年齡相符的運動(dòng)里程碑。這些SPR1NT數據強化了Zolgensma作為SMA患者的基礎治療的潛力。”

       * 1例患者登記入SPR1NT，攜帶4份SMN2，由于該患者不符合意向治療標準，因此評估其安全性而非有效性。

       一旦上市，面臨激烈競爭

       目前，市場(chǎng)上只有一種其他SMA療法-Biogen的反義寡核苷酸療法Spinraza，于2016年在美國上市，2017年在歐盟上市。最近獲得了國家藥品監督管理局(NMPA)批準，在國內上市。

       如果Spinraza和Zolgensma都可用，醫生、付款人、患者及其家屬將面臨艱難的醫療、后勤和經(jīng)濟決策。毋庸置疑，Zolgensma上市后將面臨Spinraza的激烈競爭。

       從獲批范圍來(lái)看，與Spinraza被批準用于所有類(lèi)型的SMA相比，Zolgensma目前只提交用于治療1型SMA的上市申請，似乎不占有優(yōu)勢。此次ANN年會(huì )上披露的數據，首次揭示Zolgensma對較溫和形式SMA的作用，以及對尚未表現出癥狀的患者的作用。這些數據可能有助于確定Zolgensma的最終適應癥目標。預測2020年，AveXis將提交Zolgensma用于治療2型和3型SMA的上市申請。

       到目前為止，Spinraza擁有更多的數據來(lái)支持它。已有7500多名不同SMA類(lèi)型的患者接受了Spinraza治療，其中一些患者接受了長(cháng)達6年的治療。Biogen最近利用這種經(jīng)驗對諾華公司施加了壓力。

       上周，它在《神經(jīng)病學(xué)》(Neurology)雜志上發(fā)表了一項對5歲至19歲的“晚發(fā)性”患者的長(cháng)期研究結果，這些患者很可能患上2型或3型SMA。每組在運動(dòng)功能測試上都有改善；歷史數據顯示，它們應該會(huì )變得更弱。Biogen說(shuō)，一些3型SMA患者甚至在試驗期間恢復了行走能力。首席執行官Michel Vounatsos在4月24日的電話(huà)會(huì )議上，引用了這項研究和其他支持Spinraza的數據，堅定地表示，這種藥物“在未來(lái)數年內仍將是SMA的標準治療藥物”。

       Stifel分析師在一份報告中寫(xiě)道：“STRONG入組的平均年齡為17個(gè)月......這些結果很難解釋或與Spinraza數據進(jìn)行比較，因為Biogen/Ionis研究招募的患者年齡稍大(基線(xiàn)時(shí)為3年)。因此，可比性的數據點(diǎn)是對HFMSE的有效性，HFMSE是Spinraza試驗的主要終點(diǎn)。在這一指標上，AVXS-101在7.5個(gè)月的中位隨訪(fǎng)時(shí)間內平均提高了4.2分;相比之下，Spinraza在III期CHERISH研究中在9個(gè)月時(shí)產(chǎn)生了約3分的改善。”

       “這些改進(jìn)的幅度顯然非常接近，當我們考慮STRONG/GREAST設計和招募的試驗人群時(shí)，混淆變量的平衡可能會(huì )有利于STRONG研究，這也是為什么我們得出基因治療和Spinraza的功效可能非常相似的結論。”

       然而，從依從性的角度，Zolgensma通過(guò)靜脈注射一次性完成給藥，而Spinraza必須每4個(gè)月通過(guò)腰穿(鞘內)注入腦脊液，Zolgensma更勝一籌。

       價(jià)格方面，Spinraza在第一年的治療費用約為75萬(wàn)美元。第一年后，價(jià)格將降至每年37.5萬(wàn)美元?；颊邔⒃谄溆嗌忻磕杲邮茏⑸?。

       去年，諾華宣布可能將Zolgensma的價(jià)格定在400萬(wàn)美元左右，與需要長(cháng)期治療的Spinraza不同，該療法只需要一次性輸注。盡管?chē)@其提議的價(jià)格存在爭議，但諾華認為這是合理的。

       Lennon告訴路透社，考慮到照顧1型SMA患者的10年費用，總數最終會(huì )在250萬(wàn)至500萬(wàn)美元之間。理論上如果能挽救生命并消除SMA患者及其家屬可能面臨的下游醫療和社會(huì )成本，那么這筆支出是劃算的。

       投資銀行Jefferies最近對美國和歐洲的30名醫生進(jìn)行的一項調查顯示，大多數新診斷的SMA患者，以及目前正在接受Spinraza治療的患者，都將獲得Zolgensma。Jefferies預計，Zolgensma將達到26億美元的銷(xiāo)售峰值。

       的結果可能來(lái)自于聯(lián)合治療，但這還沒(méi)有經(jīng)過(guò)測試，而且成本過(guò)高。

       加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院的兒科神經(jīng)學(xué)家Alex Fay說(shuō)，如果Spinraza的耐受性好、療效好，他會(huì )猶豫是否要更換患者的治療方式。這種疾病的快速進(jìn)展使問(wèn)題更復雜。Fay說(shuō)：“這些決定必須很快做出。”

       圍繞SMA治療，四個(gè)關(guān)鍵主題

       xconomy認為，在SMA治療新領(lǐng)域的潛在益處和風(fēng)險仍有許多問(wèn)題沒(méi)有得到解答，并拆分了四個(gè)將在激烈討論中的關(guān)鍵SMA主題。

       快速獲取

       SMA是一場(chǎng)與時(shí)間的戰斗。神經(jīng)元死了，再也不會(huì )回來(lái)了。肌肉萎縮，取而代之的是疤痕組織和脂肪。對于1型嬰兒來(lái)說(shuō)，肌肉萎縮的速度尤其快。治療時(shí)間至關(guān)重要。他們可能永遠不會(huì )坐起來(lái)、翻身或走路，呼吸肌也不能正常發(fā)育，這就迫使他們使用呼吸器或氣管插管(也就是所謂的氣管造口術(shù))，并增加了致命呼吸道感染的風(fēng)險。

       其它形式的SMA風(fēng)險也很高。更多未經(jīng)治療的時(shí)間可能意味著(zhù)能力的喪失，比如手臂舉過(guò)頭頂，或者在電腦上打字，這些都是永遠無(wú)法恢復的。

       Dastgir表示，在2016年推出后，Spinraza的延遲已經(jīng)消失。她總共治療了大約30名SMA患者，其中一些患者在診斷后兩周接受了Spinraza第一次劑量治療。(Dastgir是AveXis科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )成員，已接受Biogen的演講費）

       Fay治療過(guò)的一個(gè)小男孩在接受Spinraza治療時(shí)已經(jīng)使用了呼吸機。他還需要做氣管造口術(shù)。諾華必須為Zolgensma做好準備。Fay說(shuō):“如果早期有任何延誤的可能，我就會(huì )讓孩子們服用Spinraza。”

       FDA標簽

       在Biogen為許多患者提供證據之前，FDA批準了Spinraza用于所有形式的SMA。如果FDA批準所有SMA患者使用Zolgensma，臨床醫生和保險公司將如何反應?該計劃是將其注入2型或3型患者的脊柱，并注入1型嬰兒的血液。

       ANN上公布的積極數據或將有助于Zolgensma的適應癥拓展。Fay將等待更多的后續行動(dòng)。“我不想過(guò)早地使用Zolgensma，”他說(shuō)。

       持久性

       諾華正指望憑借Zolgensma，獲得基因治療的主要賣(mài)點(diǎn) - 持久性。它起作用的時(shí)間越長(cháng)，就越能避免下游的醫療成本。但也許沒(méi)有人們想象的那么多。

       Dastgir說(shuō)，SMA年長(cháng)患者可能不會(huì )發(fā)生進(jìn)展，這是“巨大的，可能本身就能挽救生命，但損害已經(jīng)造成，他們仍然需要監測和治療。”而對于接受治療的新生兒來(lái)說(shuō)，目標是讓他們“走路和跑步” “但說(shuō)實(shí)話(huà)，我不知道該期待什么。”

       同樣不清楚的是，Zolgensma節省的成本是否包括免于使用Spinraza。它需要證明自己和Spinraza一樣有效，而且持續時(shí)間足夠長(cháng)，值得付出代價(jià)。這一證據需要多年的患者隨訪(fǎng)。

       另外，獲得Zolgensma的正確劑量非常重要，因為第二次注射可能不會(huì )起作用，患者會(huì )對用作遞送載體的病毒產(chǎn)生免疫防御。一些SMA患者在接受任何治療前都會(huì )有這種防御。到目前為止，在接受Zolgensma篩查的177名5歲以下兒童中，有9名(5%)具有這些特征，不符合治療條件。對預先存在的免疫力進(jìn)行測試，但是從業(yè)者將如何處理灰色地帶的結果？保險公司會(huì )拒絕支付治療費用嗎？

       Fay說(shuō)：“如果成本不是問(wèn)題，那么我們就想做聯(lián)合治療。”但他們會(huì )的。“老實(shí)說(shuō)，我不知道保險公司將如何處理這件事。”

       安全性

       到目前為止，Spinraza基本上是安全的。但也有一些重要的警告?；颊咭簧忻磕晷枰啻渭顾璐┐?。這是一個(gè)很不舒服的過(guò)程。一些病人可能需要藥物鎮靜，這是令人擔憂(yōu)的，因為對大腦發(fā)育有潛在的長(cháng)期影響。Fay說(shuō):“我們盡量避免在孩子身上重復**，因為有一些風(fēng)險。”

       到目前為止，Dastgir在她所有的患者身上都避免使用鎮靜劑，她采用了非傳統的方法，比如讓穿制服和蒙面的父母和孩子呆在一起。但她承認，不需要鎮靜的治療——至少不需要反復鎮靜——將具有吸引力。

       Biogen去年發(fā)表了一項回顧性研究，對8名參與Spinraza臨床試驗的患者進(jìn)行了研究，得出的結論是，超過(guò)61個(gè)療程的**是“安全有效的”。

       Zolgensma似乎也很安全。最一致的問(wèn)題是肝 臟酶的激增，通過(guò)短期的類(lèi)固醇來(lái)緩解。這是AAV基因治療中常見(jiàn)的現象。

       然而，諾華公司在4月份報告說(shuō)，一名1型患者在歐洲的一項試驗中死亡，研究者認為它“可能”與治療有關(guān)。 諾華公司的高管后來(lái)表示，死亡可能是由于類(lèi)固醇而且監管機構并不關(guān)心。但正如SVB Leerink分析師Mani Foroohar最近在研究報告中提到的那樣，“類(lèi)固醇治療是AAV治療的重要組成部分”，他留下了類(lèi)固醇病程是否會(huì )限制Zolgensma的影響的問(wèn)題，他寫(xiě)道。

       Fay注意到1型患者的病情，他說(shuō)，如果確定死亡是由針對基因療法的免疫攻擊造成的，他會(huì )更加擔心。尸檢結果尚未公布。

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       除Spinraza外，處于研發(fā)階段并能在未來(lái)與Zolgensma形成正面競爭的藥物不多。其中比較有潛力的是羅氏的口服治療藥物Risdiwam和諾華的Branaplam。他們的作用機制與Spinraza一樣，均通過(guò)修改SMN2基因起效。

       本月，Zolgensma或將在美國上市，定價(jià)也將馬上出爐，我們拭目以待~且看制藥巨擘諾華如何將潛在的美國第二款基因療法推向市場(chǎng)，惠及更多患者。

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       參考出處：

       http://investors.avexis.com/phoenix.zhtml?c=254285&p=irol-newsArticle&ID=2397127

       https://xconomy.com/national/2019/05/02/sma-moment-will-gene-therapy-shift-treatment-costs-of-muscle-disease/2/

       https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-fda-filing-acceptance-and-priority-review-avxs-101-one-time-treatment-designed-address-genetic-root-cause-sma-type-1

       https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2018-11-05-r-d-day-investor-presentation.pdf

       https://endpts.com/new-zolgensma-data-suggests-comparable-efficacy-to-spinraza-analysts/

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