2019年05月07日，豪森藥業(yè)重磅糖尿病產(chǎn)品長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑聚乙二醇洛塞那肽（商品名孚來(lái)美）上市，適應癥為II型糖尿病，每周注射一次，聚乙二醇洛塞那肽是繼阿斯利康/三生制藥艾塞那肽微球（商品名百達揚，Bydureon），禮來(lái)度拉糖肽 (商品名度易達，Trulicity) 之后第3款中國獲批上市的長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。
目前，豪森糖尿病業(yè)務(wù)中，首仿品種孚來(lái)迪（瑞格列奈）是其核心產(chǎn)品，同時(shí)也為首個(gè)通過(guò)一致性評價(jià)的瑞格列奈片仿制藥，國內市場(chǎng)占有率約為22.7%；自主開(kāi)發(fā)的聚乙二醇洛塞那肽的上市將會(huì )明顯優(yōu)化豪森糖尿病業(yè)務(wù)，給業(yè)績(jì)增長(cháng)帶來(lái)長(cháng)久驅動(dòng)力！
本文關(guān)注GLP-1R激動(dòng)劑長(cháng)效機制，全球GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)，并簡(jiǎn)述主要幾款GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)業(yè)績(jì)！
一．豪森藥業(yè)重磅糖尿病創(chuàng )新藥：聚乙二醇洛塞那肽
截至目前，全球主要有4款已獲批上市的GLP-1R激動(dòng)劑藥物，分別為Bydureon (艾塞那肽微球)，Tanzeum (阿必魯肽)，Trulicity (度拉糖肽) 以及Ozempic(索馬魯肽)。
2007年，CDE承辦聚乙二醇洛塞那肽IND申請，2016年05月，豪森完成聚乙二醇洛塞那肽3期臨床，2017年12月，CDE承辦該藥物上市申請，歷時(shí)近12年，聚乙二醇洛塞那肽終于獲批上市，聚乙二醇洛塞那肽是豪森藥業(yè)近年開(kāi)發(fā)出的一款重磅糖尿病產(chǎn)品。
豪森藥業(yè)招股說(shuō)明書(shū)
聚乙二醇洛塞那肽3期臨床試驗信息：
臨床試驗登記與信息公示平臺
聚乙二醇洛塞那肽核心專(zhuān)利為CN103492412B，專(zhuān)利批露了分枝型PEG修飾的GLP-1類(lèi)似物及其可藥用鹽、制備方法、含有治療有效量的該類(lèi)似物的藥物組合物，及其制備治療和/或預防II型糖尿病的藥物中的應用。其他內容敬請參考專(zhuān)利內容。
二．長(cháng)效GLP-1R激動(dòng)劑長(cháng)效機制
截至目前，全球范圍內，已有5款長(cháng)效GLP-1R激動(dòng)劑獲批上市，分別為艾塞那肽微球、albiglutide、度拉糖肽、索馬魯肽以及豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽。
全球已獲批上市的長(cháng)效GLP-1R激動(dòng)劑
天然GLP-1：
HA↓ EGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR G
GLP-1是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種"腸促胰素"，能夠刺激胰島素分泌，但是，天然GLP-1容易被體內DPP-IV降解，降解位點(diǎn)是HA|EG，半衰期很短。
因此，1. 阻斷DPP-IV降解；2. 同時(shí)，增加半衰期是GLP-1類(lèi)似物的長(cháng)效機制。具體的：
1. 艾塞那肽微球
序列與艾塞那肽一致，破壞了DPP-IV降解位點(diǎn)，長(cháng)效機制主要是依賴(lài)于其微球遞送技術(shù)，延長(cháng)了半衰期，可一周注射一次；
2. albiglutide
albiglutide同樣破壞了DPP-IV降解位點(diǎn)，具有兩個(gè)拷貝的GLP-1，并與人白蛋白融合，構成長(cháng)效制劑；
3. 度拉糖肽
度拉糖肽則一方面破壞了DPP-IV降解位點(diǎn)，另一方面通過(guò)柔性的(G)4S linker融合了IgG4 Fc，延長(cháng)半衰期；
4. 索馬魯肽
索馬魯肽同樣是一種GLP-1類(lèi)似物，GLP-1的8位氨基酸突變?yōu)?-氨基異丁酸，破壞了DPP-IV降解位點(diǎn)；同時(shí)，26位賴(lài)氨酸處與脂肪酸?；?，增加與血漿白蛋白結合，延長(cháng)半衰期；
摘自說(shuō)明書(shū)
5. 聚乙二醇洛塞那肽
聚乙二醇洛塞那肽則從洛塞那肽改造而來(lái)，不同的是，第8位突變?yōu)镈-Ala，阻斷了DPP-IV降解；另外，以賴(lài)氨酸為接頭，在半胱氨酸位點(diǎn)，將其PEG化，PEG構型兩分枝，合成了聚乙二醇洛塞那肽。具體見(jiàn)下圖。
分子結構：
摘自專(zhuān)利CN103492412B
三．全球GLP-1R激動(dòng)劑市場(chǎng)迅速擴容
根據筆者的統計數據，2008年-2018年，全球糖尿病市場(chǎng)規模在400億美元左右，其中，胰島素產(chǎn)品占比在50%左右。
弗若斯特沙利文資料，2017年全球范圍約有4.53億糖尿病患者，中國居首，2017年，中國糖尿病市場(chǎng)規模約為512億元，其中，DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑中國銷(xiāo)售額為18億人民幣，市場(chǎng)份額為3.4%；相比較而言，全球范圍內，3類(lèi)產(chǎn)品銷(xiāo)售額為178億美元，市場(chǎng)份額46.4%。
近幾年，能夠明顯看出，GLP-1R激動(dòng)劑在快速擴容，根據IMS2018年一份資料顯示，2008年-2018年，GLP-1R激動(dòng)劑復合年均增長(cháng)率35.7%，目前仍在快速擴容，2018年，GLP-1R激動(dòng)劑全球銷(xiāo)售額約80億美元，市場(chǎng)份額約占20%。
摘自諾和諾德官網(wǎng)
GLP-1R激動(dòng)劑全球銷(xiāo)售額
正如上文所述，GLP-1R激動(dòng)劑如日中天，正在快速擴容，這其中，度拉糖肽和索馬魯肽是兩款市場(chǎng)潛力的GLP-1R激動(dòng)劑，其中禮來(lái)度拉糖肽更是連年高速增長(cháng)，2019年，其銷(xiāo)售額必將超過(guò)諾和諾德利拉魯肽，成為最為暢銷(xiāo)的長(cháng)效GLP-1R激動(dòng)劑。
長(cháng)效GLP-1R激動(dòng)劑是未來(lái)糖尿病市場(chǎng)發(fā)展潛力的產(chǎn)品，而中國國內GLP-1R激動(dòng)劑市場(chǎng)仍未發(fā)掘，因此，豪森藥業(yè)聚乙二醇洛塞那肽的上市將會(huì )明顯優(yōu)化豪森糖尿病業(yè)務(wù)，給業(yè)績(jì)增長(cháng)帶來(lái)長(cháng)久驅動(dòng)力！
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