2019年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì )（AAN）年會(huì )于5月4日-10日在美國費城舉行。此次會(huì )議上，諾華旗下基因治療公司AveXis公布了備受業(yè)界關(guān)注的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101）治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）多項臨床研究的中期數據，顯示Zolgensma在治療廣泛的SMA患者三項研究中獲得的積極結果。這些數據包括：1）來(lái)自I期STRONG研究的首批數據，顯示鞘內（IT）給藥治療2型SMA患者改善了運動(dòng)功能和運動(dòng)里程碑成績(jì)；2）來(lái)自III期STR1VE研究新數據，繼續顯示出治療1型SMA患者延長(cháng)了無(wú)事件生存期、改善了運動(dòng)功能和運動(dòng)里程碑成績(jì)；3）來(lái)自III期SPR1NT研究的首批數據，顯示癥狀前治療的SMA患者的運動(dòng)里程碑成績(jì)與正常發(fā)育一致。

       AveXis公司總裁David Lennon表示，“僅單次、一次性給藥治療，我們就觀(guān)察到了Zolgensma延長(cháng)患者的生存期、快速的運動(dòng)功能改善和運動(dòng)里程碑成績(jì)。如果不進(jìn)行治療，這些患者將永遠無(wú)法體驗到。AAN會(huì )上公布的這些可靠數據代表了越來(lái)越多的證據，支持將Zolgensma作為治療各種人群SMA的潛在基礎療法。”

       1）I期STRONG研究數據（截止2019年3月8日）

       該研究是一項開(kāi)放標簽、劑量比較、多中心I期研究，旨在評估Zolgensma一次性鞘內（IT）給藥治療2型SMA患者的安全性和耐受性，這些患者攜帶3個(gè)拷貝SMN2基因，能夠坐立但不能站立或行走。根據給藥時(shí)的年齡將患者分為2組：（1）6個(gè)月及以上、24個(gè)月以下患者組；（2）24個(gè)月及以上、60個(gè)月以下患者組。第一組的主要療效結果是無(wú)支撐站立能力≥3秒；第二組主要療效結果是Hammersmith運動(dòng)功能評分量表（HFMSE）評分與基線(xiàn)相比的變化。該研究正在評估3種給藥劑量。僅3/34（8.8%）的患者因AAV9抗體升高而被排除在外。

       研究結果顯示，接受治療后患者運動(dòng)功能表現出改善，19例患者（第2組[12/12]以及第1組中7例在6-24個(gè)月給藥且年齡大到可以評估HFMSE的患者）在最后一次研究訪(fǎng)視（治療后5-12個(gè)月）時(shí)，HSMSE評分相對基線(xiàn)增加4.2分。第2組中，有一半（6/12）在給藥后1個(gè)月，HFMSE相對基線(xiàn)提高3分以上。

       自給藥后，根據Bayley-III總運動(dòng)里程碑量表，在A(yíng)劑量組和B劑量組中有10例患者達到了22項運動(dòng)里程碑，包括2例獲得獨立站立能力的患者，其中一例在年輕組可獨立行走，另一例來(lái)自年長(cháng)組可在協(xié)助下行走。隨訪(fǎng)時(shí)間中位數為6.5個(gè)月。C劑量組因入組未完成，未公布療效數據。

       所有患者（n=30）均存活，發(fā)生2例嚴重的治療相關(guān)不良事件，均為轉氨酶升高。轉氨酶升高不良事件的發(fā)生率似乎低于靜脈注射Zolgensma的發(fā)生率。

       Avexis首席醫療官Olga Santiago博士表示，“在接受Zolgensma治療后平均僅6個(gè)月的數據顯示，2型SMA患者正在達到運動(dòng)里程碑，包括站立和行走的能力?；谶@些早期、有希望的數據，我們計劃與監管機構討論，確定Zolgensma鞘內給藥的注冊途徑。”

       2）III期STR1VE研究（截止2019年3月8日）

       STR1VE是一項正在進(jìn)行的、開(kāi)放標簽、單臂、單劑量、多中心研究，旨在評估Zolgensma一次靜脈（IV）輸注在基因治療時(shí)年齡小于6個(gè)月的1型SMA患者中的療效和安全性。這些患者具有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的SMN2備份基因且具有雙等位SMN1基因缺失或點(diǎn)突變的1型SMA患者。

       截止2019年3月8日，20例達到10.5個(gè)月年齡或在10.5個(gè)月之前停止研究的患者中，有19例（95%）在沒(méi)有永久性通氣的情況下存活。

       在15例達到13.6個(gè)月或在13.6個(gè)月之前停止研究的患者中，13名（87%）在沒(méi)有永久性通氣的情況下存活。未經(jīng)治療的自然史表明，只有50%和25%的1型SMA嬰兒在達到10.5個(gè)月大和13.6個(gè)月大時(shí)，能存活下來(lái)。中位年齡為14.4個(gè)月。如此前所披露的，1例患者死于呼吸衰竭，研究人員和獨立數據安全監測委員會(huì )認為這與治療無(wú)關(guān)。這名患者在事件發(fā)生前已表現出明顯的運動(dòng)改善，與輸注5個(gè)月后費城兒童醫院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試（CHOP-INTEND）評分相對基線(xiàn)提高27分。

       CHOP-INTEND評分在在治療后1個(gè)月、3個(gè)月、5個(gè)月時(shí)間點(diǎn)平均提高了6.9分、11.7分、14.3分，反映運動(dòng)功能相對基線(xiàn)的改善。22例患者中有21例（95%）實(shí)現CHOP-INTEND評分≥40分。

       根據Bayley-III總運動(dòng)標準，接受Zolgensma治療的患者繼續達到運動(dòng)里程碑，包括1例能夠爬行的患者、1例能夠站起來(lái)的患者和11例能夠在沒(méi)有支撐的情況下坐立至少30秒的患者，而這在1型SMA嬰兒自然史上從未達到。11例患者（50%）在平均年齡為11.9個(gè)月和治療后平均8.2個(gè)月時(shí)獲得了無(wú)支撐坐著(zhù)的能力。該研究中的安全觀(guān)察結果與I期START研究一致。觀(guān)察到的不良事件包括轉氨酶升高、血小板計數減少和血小板減少。

       3）III期SPR1NT研究數據（截止2019年3月8日）

       該研究是一項開(kāi)放標簽、單臂、多中心研究，旨在評估Zolgensma一次性靜脈輸注治療攜帶2-3拷貝SMN2基因、≤6周的癥狀前SMA嬰兒的安全性和有效性。2份拷貝SMN2基因患者的主要指標是18個(gè)月內獨立靜坐時(shí)間≥30秒。3份拷貝SMN2基因患者的主要指標是在24個(gè)月內無(wú)支撐站立至少3秒。

       截至2019年3月8日，所有患者（18/18）均存活且無(wú)事件。在攜帶2份拷貝SMN2基因（n=8）的患者中，給藥后一個(gè)月，與基線(xiàn)相比，CHOP-INTEND平均改善8.9分，Bayley-III總運動(dòng)平均得分在第2個(gè)月達到8.4分。本組所有患者均達到或保持了CHOP-INTEND評分50分，其中4例患者達到60分，3例患者達到64分。

       2拷貝SMN2基因患者達到了與年齡相適應的運動(dòng)里程碑，包括4例患者可以無(wú)支撐坐立30秒，1例患者可以在輔助下站立2秒以上。未經(jīng)治療的自然病史表明，2拷貝SMN2基因患者在沒(méi)有幫助的情況下永遠不能達到坐立。隨訪(fǎng)時(shí)間中位數為5.4個(gè)月，平均年齡為6.1個(gè)月。

       SMA：三分天下

       Zolgensma是諾華在2018年5月豪擲87億美元收購AveXis獲得的一款一次性SMA基因療法，目前正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，今年5月將收到審查結果，在日本和歐盟預計今年上半年和下半年收到審查結果?；赟TART研究的強勁數據，Zolgensma將大概率獲得美日歐3大市場(chǎng)批準。目前，市面上僅有一款SMA療法，即渤健的Spinraza，該藥是一種反義寡核苷酸類(lèi)藥物，2016年12月獲FDA加速批準，上市一年即2017年銷(xiāo)售額達8.83億美元，2018年銷(xiāo)售額達17.24億美元。

       Zolgensma和Spinraza的競爭備受業(yè)界關(guān)注。目前，Zolgensma僅申請了1型SMA，II、III型SMA申請預計今年晚些時(shí)候提交，而Spinraza獲批用于所有類(lèi)型SMA。

       有分析師指出，根據AAN年會(huì )數據，Zolgensma與Spinraza似乎具有可比的療效，但Spinraza需要每4個(gè)月一次鞘內給藥，Zolgensma則僅需一次性給藥，具有一定的用藥優(yōu)勢。值得注意的是，SMA領(lǐng)域還有另一個(gè)極具競爭力的口服產(chǎn)品，即羅氏的口服小分子SMN2剪接調節劑risdiplam，該藥治療1型、2型、3型SMA處于II/III期臨床，預計2019年下半年提交上市申請。銷(xiāo)售前景方面，科睿唯安之前預測，Zolgensma、Spinraza、risdiplam在2023年銷(xiāo)售額將分別達到20.8億美元、22.6億美元、11.6億美元。

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