癌癥免疫療法是近年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域的一大突破。由于涉及到對免疫系統的調控，它就像是一把雙刃劍，療效與副作用同樣明顯——盡管它能有效讓免疫系統對癌細胞展開(kāi)攻擊，但它也不可避免會(huì )帶來(lái)和免疫反應相關(guān)的不良反應。為了減少毒副作用，醫生們往往不得不減少用藥的劑量。這固然增加了治療的安全性，但也會(huì )給療效打上一些折扣。
上周，發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究有望為這一難題提供解決方案。研究人員們指出，通過(guò)抑制一種叫做TNF的蛋白，他們能“解除”免疫療法的療效與毒副作用之間的關(guān)聯(lián)。也就是說(shuō)，在取得較好療效的同時(shí)，我們還能減少免疫療法的副作用。這對于全球病患而言，是一大潛在利好。
本研究中所涉及的是一類(lèi)經(jīng)典的免疫組合療法，它由抗CTLA-4抗體ipilimumab與抗PD-1抗體nivolumab組成。目前，美國FDA已批準這款組合療法治療包括黑色素瘤、腎細胞癌以及結直腸癌等多種癌癥。“然而，大約40%的患者會(huì )出現嚴重的副作用。”本研究的通訊作者之一Ignacio Melero教授說(shuō)道。
在副作用面前，患者們不得不終止癌癥的治療，或是通過(guò)類(lèi)固醇藥物來(lái)緩解癥狀。而遇到類(lèi)固醇藥物都無(wú)法緩解副作用的患者，醫生們的選擇是一種叫做infliximab的藥物，它能抑制TNF通路，從而緩解免疫反應。
面對這一現象，研究人員們提出了一個(gè)極具創(chuàng )意的設想——TNF抑制劑能緩解免疫聯(lián)合療法的副作用。那么如果在治療初期就使用TNF抑制劑，是否就可以避免這些副作用的產(chǎn)生？
為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員們使用了小鼠結腸炎疾病模型（結腸炎正是免疫組合療法最為常見(jiàn)的副作用）。初步研究發(fā)現，在小鼠結腸炎模型中，如果使用靶向CTLA-4和PD-1的免疫組合療法，就會(huì )讓癥狀出現惡化。而如果在治療同時(shí)使用TNF抑制劑，則可以緩解這一癥狀。這些結果表明，免疫組合療法產(chǎn)生的副作用，以及TNF抑制劑對副作用的緩解，在小鼠和人體中有著(zhù)類(lèi)似的作用機制。
那么，這些TNF抑制劑是否會(huì )影響免疫聯(lián)合療法的抗腫瘤效果呢？在小鼠模型中，研究人員們也做了測試。令他們感到驚喜的是，這些TNF抑制劑非但沒(méi)有讓抗癌療效打折扣，反而還能提高免疫療法的效果！
“我們驗證發(fā)現，在免疫療法治療時(shí)，預防性地對TNF進(jìn)行抑制，就能在動(dòng)物模型中避免副作用，并提高治療的效果。” 本研究的另一位負責人Pedro Berraondo教授說(shuō)道：“這讓我們能夠更好地調節藥物的劑量，并取得更強的抗腫瘤效果。”
下一步，研究人員們期望將這一發(fā)現推進(jìn)至臨床試驗。如果這一結果能在患者身上得到重復，無(wú)疑帶來(lái)癌癥新的治療范式。我們也期待這一重磅研究能夠順利在人體中得到應用，為全球病患帶來(lái)療效更好、副作用更少的免疫療法。
參考資料：
[1] Elisabeth Perez-Ruiz et al., (2019), Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1162-y
[2] Pretreatment with TNF inhibitors may improve outcomes of combination cancer immunotherapy, Retrieved May 2, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/udn-pwt050219.php
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