新基（Celgene）公司和bluebird bio公司宣布，雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的CAR-T細胞療法bb2121的1期臨床試驗結果在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表。bb2121是一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞療法。試驗結果表明，bb2121在治療已經(jīng)接受過(guò)多次前期治療的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者時(shí)表現出85%的總緩解率（ORR）。而這款CAR-T療法只是眾多靶向BCMA的在研療法之一。
BCMA是一種跨膜糖蛋白，它屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，又被稱(chēng)為T(mén)NFRSF17或CD269。這一蛋白的重要特點(diǎn)是它在所有MM細胞上高度表達，而且它不在其它正常組織中表達（除了漿細胞）。因此，這一靶點(diǎn)已經(jīng)成為多家醫藥公司和研究機構開(kāi)發(fā)治療R/R MM患者的熱門(mén)靶點(diǎn)。日前，非營(yíng)利性組織癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的唐鈞博士對靶向BCMA蛋白的免疫療法進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)。CRI在過(guò)去幾年里一直跟蹤全球免疫療法開(kāi)發(fā)的進(jìn)展，他們曾經(jīng)在《Nature Reviews Drug Discovery》上發(fā)表過(guò)多篇盤(pán)點(diǎn)文章，介紹癌癥免疫療法的進(jìn)展。今天，藥明康德的微信團隊將和讀者分享他們對靶向BCMA的免疫療法領(lǐng)域的盤(pán)點(diǎn)。
根據公開(kāi)信息，唐鈞博士發(fā)現，目前有38款靶向BCMA的在研療法處于臨床開(kāi)發(fā)階段。其中包括27款CAR-T細胞療法，6款雙特異性T細胞接合器，3款抗體偶聯(lián)藥物，一款創(chuàng )新細胞療法和一款單克隆抗體療法。（詳細療法信息見(jiàn)下面的表格）
在CAR-T療法方面，新基和bluebird bio聯(lián)合開(kāi)發(fā)的bb2121已經(jīng)進(jìn)入3期臨床階段，有望成為首款獲批的靶向BCMA的CAR-T細胞療法。新基公司計劃在2020年為這款CAR-T療法遞交監管申請。除了與bluebird bio的合作以外，新基收購的Juno Therapeutics公司也有多款靶向BCMA的在研療法處于臨床開(kāi)發(fā)階段。
值得一提的是，中國有多家生物醫藥公司和科研機構在開(kāi)發(fā)靶向BCMA的CAR-T療法。根據唐鈞博士的統計，有超過(guò)10款靶向BCMA的CAR-T療法處于臨床開(kāi)發(fā)階段。其中包括南京傳奇，該公司與楊森（Janssen）公司合作開(kāi)發(fā)的LCARB-38M療法已經(jīng)進(jìn)入2期臨床階段。在去年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上發(fā)表的1期臨床結果表明， LCARB-38能夠達到88%的ORR。
▲靶向BCMA的臨床期在研療法（數據來(lái)源：參考資料[1]，藥明康德制圖）
靶向BCMA的雙特異性抗體都屬于雙特異性T細胞接合器，它們一端與BCMA抗原結合，另一端與T細胞表面的CD3 T細胞受體結合，從而將T細胞募集到腫瘤細胞周?chē)鷼[瘤細胞。目前，安進(jìn)的AMG-420在臨床開(kāi)發(fā)方面處于領(lǐng)先位置。在去年ASH年會(huì )上首次公布的臨床數據表明，AMG-420在治療R/R MM患者時(shí)，劑量可達到70%的ORR。
在抗體偶聯(lián)藥物方面，葛蘭素史克（GSK）公司的GSK-2857916在多項臨床試驗中治療不同類(lèi)型的MM患者。其中，作為3/4線(xiàn)療法治療R/R MM患者的關(guān)鍵性臨床試驗已經(jīng)獲得了中期結果，近日在《Blood Cancer Journal》上發(fā)表的結果表明，GSK-2857916治療的患者ORR為60%，完全緩解率達到15%， 無(wú)進(jìn)展生存期達到12個(gè)月。GSK公司預計在今年年底前獲得支持監管申請的關(guān)鍵性數據。
Seattle Genetics公司開(kāi)發(fā)SEA-BCMA是一款創(chuàng )新BCMA抗體，它使用該公司獨有的糖工程抗體（Sugar Engineered Antibody）技術(shù)，增強了抗體依賴(lài)性細胞**。這款創(chuàng )新抗體目前在1期臨床試驗中治療R/R MM患者。同時(shí)，Seattle Genetics公司與Unum Therapeutics公司合作，使用SEA-BCMA抗體與Unum公司開(kāi)發(fā)的ACTR087 T細胞療法聯(lián)合治療MM患者。ACTR087是一款獨特的過(guò)繼性T細胞療法。它本身表達的T細胞受體并不能直接與腫瘤細胞表面的抗原結合，而是能夠與抗體的Fc蛋白域結合。當它與腫瘤特異性抗體同時(shí)注入患者體內后，可以在抗體的介導下攻擊腫瘤。
根據唐鈞博士的統計，在clinicaltrials.gov上有62項針對BCMA靶點(diǎn)的臨床試驗，其中1項處于3期臨床階段，7項2期臨床試驗，12項1/2期臨床試驗，37項1期臨床試驗，另有5項臨床試驗臨床階段信息沒(méi)有公布。由于有些臨床試驗在其它國家開(kāi)展，并沒(méi)有在clinicaltrials.gov上注冊，因此目前實(shí)際上開(kāi)展的臨床試驗數目還要多于62項。
這些數據表明，繼靶向CD19的免疫療法之后，新一代靶向BCMA的癌癥免疫療法正在蓬勃發(fā)展，我們期待這些在研療法能夠早日獲得成功，為癌癥患者帶來(lái)更多治療選擇。
參考資料：
[1] The BCMA frenzy: Tracking the 37 drugs around the world racing to overtake bluebird bio and Celgene. Retrieved May 2, 2019,
[2] Celgene Corporation and bluebird bio Announce Results from Ongoing Multicenter Phase 1 Study of bb2121 anti-BCMA CAR T Cell Therapy in Patients with Multiple Myeloma Published in New England Journal of Medicine. Retrieved May 2, 2019,
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