說(shuō)起解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥，制藥人應該有很多話(huà)要說(shuō)。這一大類(lèi)中的藥物，像阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美幸和布洛芬等諸多藥物大家應該耳熟能詳。但這些藥物的開(kāi)發(fā)歷程背后的很多故事，大家了解的或許并不詳盡，下面，筆者就從"柳皮煮湯"談起，訴說(shuō)解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥開(kāi)發(fā)中的一些"佳話(huà)"，應當會(huì )給各位制藥同仁的藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)一些啟發(fā)和靈感。
一． 古法啟示，藥物本源--"神藥"阿司匹林的發(fā)現
阿司匹林想必大家非常熟悉，其與青霉素、安定并稱(chēng)為人類(lèi)史上的三大經(jīng)典藥物。該藥物的發(fā)現，源于古埃及對柳皮的使用。據悉，早在古埃及，人們就開(kāi)始使用柳皮煮湯來(lái)治療頭痛、風(fēng)濕痛等。但限于技術(shù)水平，直到1826年，研究人員才從柳皮中發(fā)現有效成分--水楊苷。
圖一 水楊酸的發(fā)現
如圖一所示，研究人員在發(fā)現水楊苷后，在1829年對提取工藝進(jìn)行了該進(jìn)，并用之來(lái)治療發(fā)燒和疼痛。1838年，研究人員又發(fā)現了水楊苷的水解產(chǎn)物--水楊酸的藥效比水楊苷更好。由于水楊酸的優(yōu)秀效果，為滿(mǎn)足市場(chǎng)需求，1859年研究人員成功開(kāi)發(fā)了水楊酸的廉價(jià)合成方法。
圖二 阿司匹林（乙酰水楊酸）的開(kāi)發(fā)
水楊酸的成功發(fā)現給阿司匹林的成功開(kāi)發(fā)做了非常好的鋪墊。水楊酸被進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的原因主要有兩點(diǎn)：1. 極為難吃的味道；2.對胃部刺激性非常大，副作用大。據悉，1897年，德國化學(xué)家費利克斯·霍夫曼的父親患有嚴重的關(guān)節炎，但胃卻無(wú)法承受水楊酸的刺激，為了幫父親找到更合適的藥物，費利克斯·霍夫曼做了很多努力，于是，乙酰水楊酸（阿司匹林）便應需而生。后續的研究阿司匹林在滿(mǎn)足了減輕對胃部的刺激的同時(shí)，治療效果反而更強于水楊酸。也正因為此，1899年，阿司匹林就成了世界上最暢銷(xiāo)的藥物。
阿司匹林成功開(kāi)發(fā)之后，研究人員還相繼開(kāi)發(fā)了賴(lài)氨匹林、阿司匹林精氨酸鹽、貝諾酯（撲炎痛）等多個(gè)水楊酸類(lèi)解熱鎮痛藥物，為人類(lèi)疼痛治療帶來(lái)了很多的選擇。
二．從藥物代謝產(chǎn)物中找到的優(yōu)秀解熱鎮痛良藥--對乙酰氨基酚
苯胺類(lèi)藥物也是一類(lèi)重要的解熱鎮痛藥，但早年開(kāi)發(fā)的苯胺類(lèi)藥物，如乙酰苯胺，雖然其鎮痛作用很強，但由于導致高鐵血紅蛋白癥和黃疸等副作用，目前已經(jīng)被停用；曾廣泛用于臨床的非那西丁，也由于腎 臟**及對視網(wǎng)膜的**等副作用，已經(jīng)被逐漸棄用。
圖三 對乙酰氨基酚的發(fā)現
但令人欣喜的是，藥物研究人員在對非那西丁進(jìn)一步研究中發(fā)現，引起其毒副作用的**物質(zhì)是其代謝產(chǎn)物--對氨 基 苯乙 醚；而其另外一種代謝產(chǎn)物--對乙酰氨基酚（撲熱息痛）是一個(gè)優(yōu)秀的解熱鎮痛藥物。對乙酰氨基酚也是目前唯一廣泛用于發(fā)熱、頭痛等多種疼痛疾病的苯胺類(lèi)解熱鎮痛藥物！
三．誤打誤撞之意外收獲--吲哚美辛
5-羥色胺是炎癥反應中的化學(xué)致痛物質(zhì)之一，而其生物來(lái)源是色氨酸。因此，曾經(jīng)很多研究人員希望開(kāi)發(fā)出色氨酸衍生物作用于5-羥色胺來(lái)進(jìn)行抗炎。Merck公司曾經(jīng)根據該思路篩選了300余個(gè)吲哚乙酸衍生物，并得到了優(yōu)秀的抗炎藥物吲哚美辛。
圖四 吲哚美辛的開(kāi)發(fā)
但后續的研究發(fā)現，吲哚美辛的抗炎作用并非之前所設想的作用于5-羥色胺，而是與大多數抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶這一靶點(diǎn)。這里需要大家對抗炎藥物的作用機制做進(jìn)一步的了解，如圖五所示，通常情況下，甾體抗炎藥物作用于磷酸酯酶，而目前使用的解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥都是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶或脂氧合酶，阻斷前列腺素和白三烯的合成，從而達到解熱鎮痛和抗炎的作用。
圖五 抗炎藥物作用機制
也就是說(shuō)，吲哚美辛實(shí)際作用的靶點(diǎn)是圖五所示的環(huán)氧合酶，雖然沒(méi)有作用于之前設想的5-羥色胺，但誤打誤撞，意外收獲了另一機制抗炎的優(yōu)秀藥物。之后，研究人員還通過(guò)對吲哚美辛改構得到了舒林酸。
四．抗炎界的"雙刃劍"--選擇性COX-2抑制劑
傳統的非甾體抗炎藥，通常同時(shí)作用于COX-1、COX-2兩個(gè)靶點(diǎn)，而研究證明：COX‐1可維持正常的生理功能，保護消化道黏膜、改變血管張力；COX‐2則在正常組織含量極低，當受到致炎因子刺激后，COX‐2的表達量急劇增加，導致炎癥反應。因此，藥物研究人員一直在努力嘗試區分COX‐1和COX‐2，尋找選擇性COX‐2抑制劑。
由此，塞來(lái)昔布（Celecoxib）、羅非昔布（Rofecoxib）等選擇性COX‐2抑制劑相繼誕生。但是，臨床應用中發(fā)現：COX‐2抑制劑在阻斷前列環(huán)素產(chǎn)生的同時(shí)，并不能抑制血栓素（TAX2）的生成，這會(huì )打破機體促凝血、抗凝血系統平衡，從而在理論上會(huì )增加心血管事件的發(fā)生率。比如，羅非昔布（Rofecoxib）就在上市4年后，由于嚴重的心血管事件而撤市。
從上述分析可以看出，COX‐2選擇性抑制劑就好比一把"雙刃劍"，要避免心血管事件的發(fā)生，必須抑制適度，例如選擇使用艾瑞昔布（imrecoxib）等藥物。
小結
從柳皮煮湯到諸多解熱鎮痛藥、非甾體抗炎藥的成功上市，為人類(lèi)帶來(lái)了巨大的福祉。除上述重點(diǎn)提到的藥物外，還有美洛昔康、萘普生、布洛芬、保泰松等眾多該類(lèi)優(yōu)秀藥物，這些藥物減輕了諸多患者的痛楚，深挖這些藥物的研發(fā)歷程，同樣能給我們帶來(lái)很大的啟發(fā)。
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作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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