新藥新聞
近日，美國食品和藥物管理局FDA批準Pembrolizumab (Keytruda，俗稱(chēng)K藥)聯(lián)合Inlyta(axitinib，阿昔替尼)用于晚期腎細胞癌(RCC)患者的一線(xiàn)治療。Inlyta由輝瑞研發(fā)，是一種抑制血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)受體1、2、3的酪氨酸激酶抑制劑。Keytruda與Inlyta構成的組合療法，作為一線(xiàn)療法治療晚期RCC患者，是繼nivolumab與ipilimumab去年獲得FDA批準一線(xiàn)治療晚期RCC之后，第二款免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法。默沙東PD-1單抗K藥治療范圍覆蓋黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌等多個(gè)腫瘤類(lèi)型，此次獲批，以后來(lái)居上之態(tài)，再拓疆土，作為默沙東的“明星”藥物，進(jìn)一步彰顯了默沙東正確決策的力量。
獲批依據
此次批準是基于III期KEYNOTE-426試驗，活性對照為輝瑞的多受體酪氨酸激酶抑制劑Sutent(索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼)，是過(guò)去10年來(lái)一線(xiàn)治療RCC的標準護理藥物。該項隨機、多中心、開(kāi)放標簽試驗共招募861例既往未接受系統療法的晚期RCC患者(無(wú)論腫瘤PD-L1表達狀態(tài)如何)，按1:1的比例隨機將患者分為兩組：(1)Keytruda+Inlyta治療組，接受每3周一次靜脈輸注200mg Keytruda，同時(shí)每日口服2次5mg Inlyta；(2)Sutent治療組，接受每日一次50mg Sutent，持續4周停藥2周。所有患者持續接受治療直至確認疾病進(jìn)展或不可接受的**。Keytruda最多治療24個(gè)月。
結果顯示，與Sutent相比，Keytruda+Inlyta可顯著(zhù)提高晚期腎癌患者的總體應答率(ORRs)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。預定的中期分析結果表明，Keytruda/Inlyta組合療法將患者死亡風(fēng)險降低了47%(HR=0.53; 95%CI:0.38-0.74; p<0.0001)。
Keytruda/Inlyta組接受治療12個(gè)月后的總生存率為90%，活性對照組為78%。Keytruda/Inlyta組合療法同時(shí)顯著(zhù)提高了患者的PFS(15.1個(gè)月vs 11.1個(gè)月，p=0.0001)。
Keytruda/Inlyta組的ORR為59.3% (95% CI,54.5-63.9)，Sutent治療組的ORR為35.7%(95% CI, 31.1-40.4) (P <.0001)。Keytruda/Inlyta組中位DOR未達到(范圍1.4+至18.2+)，而Sutent組中位DOR為15.2個(gè)月(1.1+至15.4+)。59.0%的Keytruda/Inlyta組患者和43.1%的Sutent組患者正在接受治療。
3-5級治療相關(guān)的不良事件在Keytruda+Inlyta治療組和Sutent治療組的發(fā)生率分別為62.9%和58.1%，此外，接受Keytruda+Inlyta治療的患者中有25.9%停用了這兩種藥物，而停用Sutent的患者中這一比例為10.1%。
腎癌靶向治療現狀
RCC是最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型，占腎癌總數的90%。據統計，全世界在2018年有40多萬(wàn)新確診RCC患者，并且有17.5萬(wàn)人因此去世。RCC在男性中的發(fā)病率是女性的2倍?？勺兾ｋU因素包括吸煙、肥胖、工作場(chǎng)所接觸某些物質(zhì)及高血壓。
從2006年起,美國NCCN《腎癌臨床實(shí)踐指南》先后推薦了索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗+IFN、替西羅莫司、依維莫司、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、納武單抗、樂(lè )伐替尼和厄洛替尼11種靶向藥物用于轉移性腎癌的一線(xiàn)或二線(xiàn)治療。這11種靶向治療藥物按作用靶點(diǎn)分為VEGF抑制劑：索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、樂(lè )伐替尼；mTOR抑制劑：替西羅莫司、依維莫司；PD-1抑制劑：納武單抗；EGFR抑制劑：厄洛替尼。
1、酪氨酸激酶抑制劑
索拉非尼：索拉非尼是一種口服的小分子化合物，除了抑制多種酪氨酸激酶受體(包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-KITRC1等)發(fā)揮其抗腫瘤作用外，還可抑制Raf下游的絲/蘇氨酸激酶活性，阻斷在細胞增殖中起重要作用的MAPK通路，從而同時(shí)影響腫瘤的血管發(fā)生和細胞增殖。2005年12月FDA正式批準索拉非尼用于晚期腎癌的治療，是世界上第一個(gè)上市的口服多激酶抑制劑，由拜耳上市銷(xiāo)售。
舒尼替尼：舒尼替尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷包括VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β、I型集落刺激因子受體、FMS樣酪氨酸激酶-3受體、c-KIT在內的多種受體，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。2006年1月26日，獲FDA批準上市，由輝瑞上市銷(xiāo)售。2011年NCCN腎癌治療指南將舒尼替尼推薦為一線(xiàn)治療復發(fā)或無(wú)法切除的IV期腎癌(透明細胞為主型)，其證據水平為I類(lèi)證據，對于非透明細胞為主型則為2A類(lèi)證據。
帕唑帕尼：帕唑帕尼是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷包括VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β和c-KIT在內的多種受體，其作用機制與索拉非尼和舒尼替尼十分相似。2009年10月FDA正式批準帕唑帕尼用于晚期腎癌的一線(xiàn)治療藥物，隨著(zhù)諾華收購葛蘭素史克抗腫瘤藥物部門(mén)，現在由諾華負責上市銷(xiāo)售。
阿昔替尼：阿昔替尼是近幾年新出現的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，它能夠阻斷包括VEGFR、PDGFR和c-KIT在內的多種受體。2012年1月FDA批準阿昔替尼用于轉移性腎癌的二線(xiàn)治療，由輝瑞上市銷(xiāo)售。
2、抗 VEGF 單克隆抗體
貝伐單抗：腎癌是富含血管的腫瘤，VEGF和EGF受體水平顯著(zhù)增高，應用重組的單克隆抗體貝伐單抗可特異性結合VEGF，阻斷VEGF和其受體的結合，從而達到抗血管生成和細胞增殖的作用。2007年12月19日在歐洲獲準與干擾素聯(lián)用作為晚期腎癌的一線(xiàn)治療藥物，由基因泰克上市銷(xiāo)售。
3、mTOR抑制劑
替西羅莫司:替西羅莫司是一種特異性的哺乳動(dòng)物雷帕霉素的衍生物，可作用于mTOR，進(jìn)而抑制由于PTEN基因失活而激活的P13K/AKT/mTOR信號通路，發(fā)揮其抗腫瘤作用。該藥物于2007年5月獲FDA批準上市，由輝瑞上市銷(xiāo)售。
依維莫司：依維莫司是一種口服mTOR抑制劑，主要用于晚期腎癌患者在索拉非尼或者舒尼替尼治療失敗之后的治療。該藥于2009年3月30日獲得FDA批準上市，由諾華上市銷(xiāo)售。
目前腎癌相關(guān)信號傳導通路及其調節機制的研究尚處于起步階段，依據各種信號通路研發(fā)的靶向藥物在臨床應用上仍有很多亟待解決的問(wèn)題。如何實(shí)現個(gè)體化治療，如何優(yōu)化靶向藥物，如聯(lián)合放化療、免疫治療等，仍需進(jìn)行大數據的前瞻性研究進(jìn)一步探索。轉移性腎癌的存活率非常低，并且在治療這種晚期疾病方面幾乎沒(méi)有取得重大進(jìn)展，而藥物聯(lián)用可能有助于為患者提供新的選擇。
參考
1.FDA approves pembrolizumab plus axitinib for advanced renal cell carcinoma
2.Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet- derived growth factor receptor, in patients with meta-static renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(1):16-24.
3.Iacovelli R, Verri E, Cossu Rocca M. et al. Is there still a role for sorafenib in metastatic renal cell carcinoma? A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of sorafenib over other tar-geted agents[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2016, 99:324-331.
4.藥渡數據
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