近日，阿斯利康分別在4月23日和4月24日在國內連續發(fā)起兩起藥品專(zhuān)利侵權訴訟。相關(guān)產(chǎn)品是其降糖藥沙格列?。ò擦桑┖腿橄侔┲委熕幇⒛乔颍ㄈ饘幍茫?，訴訟目標是仿制藥公司奧賽康藥業(yè)和重慶華邦制藥。

       連續兩天發(fā)起兩起專(zhuān)利訴訟案，表示阿斯利康已經(jīng)正式系統處理這件事。而這也將是國內下一輪專(zhuān)利訴訟風(fēng)暴即將來(lái)臨的前兆。

       為了延緩仿制藥上市、延長(cháng)市場(chǎng)獨占權，原研藥企就藥品專(zhuān)利與仿制藥企業(yè)打官司的情況并不少見(jiàn)。但隨著(zhù)近幾年大量原研藥大品種在中國專(zhuān)利到期，近幾年，類(lèi)似的專(zhuān)利訴訟案將呈現爆發(fā)式增長(cháng)。還有另外一層考量，跨國藥企一方面面臨核心產(chǎn)品專(zhuān)利過(guò)期，另一方面還要應對4+7、抗癌藥集采、降價(jià)等政策變局，為了盡量減輕挑戰與沖擊，跨國藥企將開(kāi)始以各種方式維護產(chǎn)品專(zhuān)利，使仿制藥延期上市。

       據Insight數據，FDA自2000年以來(lái)上市藥品的化合物專(zhuān)利，在中國且于2018~2022年到期的藥品數量總計有84個(gè)。為了在專(zhuān)利過(guò)期后第一時(shí)間上市仿制藥產(chǎn)品，國內本土企業(yè)早已在提前布局并在這幾年密集向主管部門(mén)申請產(chǎn)品上市。但跨國藥企也在盯著(zhù)仿制藥企業(yè)的一舉一動(dòng)，一輪新的專(zhuān)利訴訟風(fēng)暴正在醞釀。

       專(zhuān)利訴訟頻現

       對阿斯利康而言，這不是其第一次在國內就藥品專(zhuān)利打官司了。

       早在2018年1月，阿斯利康就替格瑞洛產(chǎn)品與信立泰打起了專(zhuān)利官司，后被北京知識產(chǎn)權法院判決駁回。之后信立泰替格瑞洛首仿藥“泰儀”獲批上市，阿斯利康繼續上訴。2018年底，北京高院二審判決撤銷(xiāo)原審判決定，最終阿斯利康專(zhuān)利訴訟案成功。

       從這一專(zhuān)利訴訟案的結果來(lái)看，雖然信立泰仍然能繼續銷(xiāo)售泰儀，但原本在排隊上市中的12家“替格瑞洛”仿制藥均要延遲上市，阿斯利康至少維持住了“平分秋色”的局面，而非“全面開(kāi)花”。

       此次訴訟案的主角產(chǎn)品之一是DPP4抑制劑沙格列汀片。沙格列汀是阿斯利康從百時(shí)美施貴寶手里收購的產(chǎn)品，2009年7月在美國上市，2011年在華獲批上市，商品名為“安立澤”。2017年，沙格列汀片新進(jìn)入國家醫保目錄，在國內公立醫療機構銷(xiāo)售額2.22億元，僅有阿斯利康一家在銷(xiāo)售。2019年1月22日，江蘇奧賽康藥業(yè)仿制藥品種首個(gè)獲批并視同通過(guò)一致性評價(jià)。

       來(lái)源：浙商證券

       從全球來(lái)看，沙格列汀銷(xiāo)售額在2015年達到頂峰，近兩年已呈下降趨勢。但在中國樣本醫院，沙格列汀的銷(xiāo)售額正在逐年上漲。2017年新進(jìn)入醫保目錄也使其仍處于放量期。除了原研阿斯利康和已獲批的奧賽康，江蘇豪森、正大天晴仿制藥處于上市申請階段，齊魯制藥等3家企業(yè)處于批準臨床階段，競爭激烈。

       在這份針對奧賽康公司的起訴中，阿斯利康認為奧賽康的沙格列汀片落入了其ZL01806315.2號中國發(fā)明專(zhuān)利的保護范圍，該化合物專(zhuān)利將于2021年3月5日到期。阿斯利康請求法院判令奧賽康在專(zhuān)利有效期內不得實(shí)施侵犯其專(zhuān)利權的行為，即在專(zhuān)利有效期內，不得制造、使用、銷(xiāo)售及許諾銷(xiāo)售侵權產(chǎn)品。

       雖然阿斯利康僅針對奧賽康一家企業(yè)，但也許其真正想打擊的是仿制藥排隊企業(yè)中體量更大的正大天晴、豪森和齊魯制藥，因為一旦專(zhuān)利訴訟成功，其余有侵權現象的仿制藥也無(wú)法正常上市。

       第二起訴訟則針對重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn)銷(xiāo)售的仿制藥阿那曲唑片瑞婷。阿斯利康認為，其阿那曲唑片產(chǎn)品瑞寧得仍受ZL02824544.X號中國發(fā)明專(zhuān)利的保護，而瑞婷落入了該份專(zhuān)利的保護范圍。瑞寧得專(zhuān)利屬于適應癥方法專(zhuān)利，除了針對晚期乳腺癌，亦有針對早期乳腺癌的適應癥，專(zhuān)利將于2022年12月16日到期。

       阿那曲唑片主要用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。由阿斯利康研發(fā)，1995年8月1日首次在英國獲批上市。米內網(wǎng)數據庫顯示，阿那曲唑2017年的市場(chǎng)規模為10.43億元，市場(chǎng)增速高達29.19%，增長(cháng)率相比2016年翻了不止一倍?？梢?jiàn)，該品種的市場(chǎng)需求和發(fā)展潛力十分巨大。

       但該產(chǎn)品競爭也十分激烈。阿那曲唑目前有89.03%的市場(chǎng)由原研企業(yè)阿斯利康所占據，其次是揚子江（7.78%）、重慶華邦（2.09%）等。揚子江已經(jīng)首家通過(guò)該品種一致性評價(jià)，中美華東的上市申請近期被納入優(yōu)先審評審批。

       在米內網(wǎng)的預測中，該產(chǎn)品市場(chǎng)培育已經(jīng)成熟，原研藥占據絕大多數市場(chǎng)份額且已有廠(chǎng)家通過(guò)一致性評價(jià)，是第二輪“4+7”帶量采購的熱門(mén)候選品種。而阿斯利康在此時(shí)發(fā)起專(zhuān)利訴訟，也將會(huì )或多或少影響該產(chǎn)品集采格局。

       據不完全統計，近年來(lái)國內醫藥專(zhuān)利訴訟案中涉及外資原研藥和仿制藥的多達十起。這一方面當然是因為原研藥專(zhuān)利到期，另一方面也代表國內首仿企業(yè)針對原研藥專(zhuān)利發(fā)起主動(dòng)挑戰已逐漸成為常態(tài)。

       表：近年來(lái)以來(lái)國內典型的醫藥專(zhuān)利訴訟案（涉及外資藥企）

       資料來(lái)源：北京知識產(chǎn)權法院等

       84個(gè)原研藥中國專(zhuān)利將到期

       據Insight數據顯示，FDA自2000年以來(lái)上市藥品的化合物專(zhuān)利，在中國且于2018~2022年到期的藥品數量總計有84個(gè)。其中2019年專(zhuān)利到期的原研藥化合物專(zhuān)利有11個(gè)。

       近5年原研藥化合物專(zhuān)利在中國到期藥品數量：

       來(lái)源：Insight數據庫

       無(wú)疑，隨著(zhù)國內仿制藥加緊布局，這84個(gè)品種的競爭格局將大為改變。

       諾華的維格列汀化合物專(zhuān)利將于2019年12月9日到期。2019年3月，豪森藥業(yè)首仿藥獲批上市，是繼奧賽康的沙格列汀之后第2個(gè)國產(chǎn)DPP-4抑制劑。隨即，齊魯制藥的維格列汀片仿制藥獲批，緊隨其后成為第二家獲批藥企。浙商證券研報顯示，2017年維格列汀在樣本醫院銷(xiāo)售額為2400萬(wàn)元，近年來(lái)增速明顯。不出意外的話(huà)，諾華、豪森、齊魯將在此產(chǎn)品上上演“三國殺”。

       2019年1月9日，豪森藥業(yè)的阿哌沙班在27家藥企中突圍而出，成為國內首仿。但值得注意的是，百時(shí)美施貴寶的阿哌沙班化合物專(zhuān)利在2022年9月17日才到期，涉及到專(zhuān)利挑戰，意味著(zhù)豪森目前還不能銷(xiāo)售此產(chǎn)品。

       阿哌沙班在新一代口服抗凝劑中地位近幾年正在愈發(fā)突出。全球銷(xiāo)售額于2015年突破10億美元，2017年高達74億美元。但在國內，阿哌沙班并沒(méi)有成為重磅產(chǎn)品，2016年中國市場(chǎng)銷(xiāo)售額僅0.61億元。即使如此，國內已有一眾企業(yè)進(jìn)行布局，除豪森外，還有正大天晴藥業(yè)、東陽(yáng)光、科倫藥業(yè)、青峰藥業(yè)等知名藥企。

       拜耳的利伐沙班（拜瑞妥）于2020年化合物專(zhuān)利到期，產(chǎn)品/組合物專(zhuān)利在2024年到期，但目前已有7個(gè)仿制藥申報，正大天晴已經(jīng)進(jìn)入藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查。利伐沙班具有強大的市場(chǎng)表現力，2017年全球銷(xiāo)售額超過(guò)62億美元，券商預測國內市場(chǎng)也達24億元。而正大天晴會(huì )否在2019年挑戰專(zhuān)利也正在被持續關(guān)注。

       此外，還有抗癌藥馬來(lái)酸依法替尼，其化合物專(zhuān)利2021年到期，但已有齊魯、科倫、豪森、揚子江等一眾企業(yè)申報仿制藥上市，豪森已經(jīng)進(jìn)入藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查階段。豪森會(huì )在2019年挑戰該化合物專(zhuān)利嗎？

       藥品專(zhuān)利鏈接制度在我國現行法律法規中一直處于缺位狀態(tài)。業(yè)內人士曾撰文分析認為，在具體實(shí)踐中，藥監部門(mén)并沒(méi)有能力也沒(méi)有法定義務(wù)對專(zhuān)利侵權問(wèn)題進(jìn)行審查，藥監局很有可能在不知道仿制藥是否侵權的情況下批準其上市，增加仿制藥企侵權風(fēng)險。在國內尚未建立有效的藥品專(zhuān)利鏈接制度的情況下，可以預見(jiàn)的是，大規模的藥品專(zhuān)利侵權訴訟或可爆發(fā)。

       但我國正在探索藥品專(zhuān)利鏈接制度改革。2017年原CFDA《關(guān)于鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新保護創(chuàng )新者權益的相關(guān)政策（征求意見(jiàn)稿）》提出在中國建立專(zhuān)利鏈接制度，同年10月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，進(jìn)一步提出要探索建立藥品專(zhuān)利鏈接制度。雖然還沒(méi)有正式出臺，但我國專(zhuān)利鏈接制度正在細化和完善，并逐漸與國際成熟經(jīng)驗接軌。

       而在這一制度成熟完善之前，尤其是在大量原研藥專(zhuān)利過(guò)期和一致性評價(jià)、帶量采購形勢下，原研藥企與仿制藥企業(yè)就藥品專(zhuān)利的拉鋸戰還將持續一段時(shí)間。

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