四月不減肥，五月徒傷悲。五一節在即，又逃不過(guò)每逢佳節胖三斤的“怪圈”，為什么有些人怎么吃都不容易發(fā)胖，他們體內是不是有“防胖基因”？
科學(xué)家們知道，基因可以影響一個(gè)人的體重，而MC4R就是在調節體重中起關(guān)鍵作用的基因之一，其編碼的黑色素皮質(zhì)素受體4。這種受體就像大腦中的控制食欲“開(kāi)關(guān)”。如果是有破壞這種受體的遺傳變異的人就更容易發(fā)胖。
近日，英國劍橋大學(xué)代謝科學(xué)Wellcome Trust-MRC研究所的Sadaf Farooqi教授和Nick Wareham教授以及Claudia Langenberg博士領(lǐng)導的研究小組發(fā)現，一些MC4R基因的遺傳變異（增加這種腦受體活性的）可以保護人們免于超重。這一發(fā)現或有助于開(kāi)發(fā)出新的減肥方法。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Cell》雜志上。
MC4R基因
此前， Sadaf Farooqi教授團隊曾證明：MC4R基因就像大腦中控制食欲的“開(kāi)關(guān)”，告訴我們飯后應該停止進(jìn)食。研究人員也研究了MC4R基因的遺傳變異的功能。他們發(fā)現，MC4R基因變異與較高的肥胖風(fēng)險相關(guān)，在患有病態(tài)肥胖癥的人中經(jīng)常發(fā)現該基因活性失效或降低活性的變化。動(dòng)物研究也證明了MC4R基因的變異會(huì )導致暴飲暴食。由此可見(jiàn)，MC4R基因在調節食欲和新陳代謝方面起著(zhù)重要作用。
但與此同時(shí)，研究人員們也觀(guān)察到了一些有趣的現象：另外有一些MC4R基因的變異，不但不會(huì )導致肥胖，還會(huì )對肥胖起到預防保護作用。
“防胖基因”
MC4R基因的變異竟然有“兩副面孔”？為了揭開(kāi)這個(gè)謎團，研究人員調查了大約50萬(wàn)不同的MC4R突變的英國人的數據。結果發(fā)現有61種不同的MC4R基因變異，其中9種與MC4R基因遺傳活性增加有關(guān)。
研究表明，大約6％的研究參與者攜帶此種遺傳變異，他們MC4R的功能一直處于“開(kāi)啟”狀態(tài)。這讓他們吃得更少，體重也更輕。
相對于該基因沒(méi)有變異的人來(lái)說(shuō)，擁有這些特定基因變異中的兩種的人體重平均要輕上5斤，罹患2型糖尿病和心臟疾病的風(fēng)險也要低50%。
Farooqi教授說(shuō)，“這項研究證實(shí)了這樣一個(gè)事實(shí)：遺傳學(xué)在一些人肥胖的原因中起著(zhù)重要作用，而且有些人有幸擁有免于肥胖的基因。”
新一代減肥療法
當研究人員詳細地研究這些遺傳變異時(shí)，他們發(fā)現MC4R可以通過(guò)一種叫做β-抑制蛋白途徑發(fā)送信號，以前并沒(méi)有發(fā)現這種途徑與體重調節相關(guān)。而且，優(yōu)先通過(guò)這一途徑發(fā)送信號的基因變異是導致肥胖及其并發(fā)癥發(fā)生的因素，更重要的是它還與低血壓有關(guān)。
研究人員由此得到啟發(fā)，設計模仿MC4R中保護性變體作用的藥物可以提供新的、更安全的減肥療法。
先前對刺激MC4R活性的藥物的研究結果好壞參半。10年前， MC4R激動(dòng)劑的試驗因發(fā)現顯著(zhù)副作用后中止。雖然第一代MC4R激動(dòng)劑確實(shí)降低了體重，但也引發(fā)了血壓升高。新型MC4R激動(dòng)劑的研究將有助于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)更安全的藥物。
MRC研究所所長(cháng)Wareham表示，“如果沒(méi)有代謝科學(xué)研究所大規模遺傳流行病學(xué)分析和實(shí)驗室的獨特專(zhuān)業(yè)知識，我們的工作就不可能實(shí)現。”
基因研究以及對保護性基因變異背后機制的功能性理解，可以真正幫助研究者開(kāi)發(fā)新一代治療肥胖和糖尿病等常見(jiàn)疾病的藥物，這些疾病影響著(zhù)全球數百萬(wàn)人。
參考文獻：
[1] Genetic variants that protect against obesity could aid new weight loss medicines
[2] Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity. DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.044
[3] Anti-obesity genetic variant discovery paves way for new weight-loss drugs
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