在2019年2月吉利德公布selonsertib用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）誘發(fā)代償期肝硬化患者治療的首個(gè)臨床3期研究STELLAR-4錯過(guò)一級終點(diǎn)后，4月25日，吉利德又公布了該藥物另一項臨床3期試驗STELLAR-3的頂線(xiàn)數據。遺憾的是，該試驗也未達到預先指定的主要終點(diǎn)，即治療48周時(shí)患者≥1期的纖維化組織學(xué)改善且不出現NASH惡化。
STELLAR-3是一項評估selonsertib治療橋接纖維化期（F3）NASH安全有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照3期試驗。試驗中，年齡在18-70歲之間的入組患者隨機接受selonsertib 18mg(n=322)、selonsertib 6mg(n=321)或159毫克的安慰劑(n=159)治療，每日口服一次，周期超過(guò)240周。本研究的主要終點(diǎn)包括在48周時(shí)NASH CRN分類(lèi)達到≥1期的纖維化改善且無(wú)NASH惡化的患者比例，以及在240周時(shí)患者的無(wú)事件生存率。
對802名患者的研究顯示，有9.3%使用selonsertib 18mg的患者（p=0.42）、12.1%使用selonsertib 6mg的患者達到48周時(shí)無(wú)惡化且實(shí)現≥1期纖維化改善，而安慰劑組的比例為13.2%。該治療藥物耐受性好，安全性結果與先前的研究一致。
吉利德首席科學(xué)官John McHutchison表示：“我們希望從STELLAR項目中得到不同的結果，而且我們仍然在集中精力，致力于為因NASH而患有晚期纖維化的患者開(kāi)發(fā)高效的治療方法。目前我們正在積極探索STELLAR數據，并將與外部合作者如PathAI和Insitro技術(shù)平臺合作，以加深對這一復雜疾病的理解，推進(jìn)我們的發(fā)展計劃。我們感謝參加試驗的病人和他們的醫生做出的貢獻。我們認為，NASH最終的有效治療方案將是參與這一疾病發(fā)病機制的不同藥物的組合療法。在這方面，我們期待來(lái)自selonsertib、cilofexor及firsocostat在NASH所致的晚期纖維化患者中進(jìn)行的臨床2期聯(lián)用試驗ATLAS的最終數據，該數據將于今年晚些時(shí)候得出。”
吉利德現在將與數據監測委員會(huì )和研究人員合作，以符合每個(gè)患者利益的方式完成STELLAR-3研究。
Selonsertib是一款在研階段的ASK 1小分子抑制劑，ASK 1是一種在氧化應激環(huán)境下促進(jìn)炎癥、凋亡(細胞死亡)和纖維化的蛋白質(zhì)。氧化應激在許多病理條件下都會(huì )增加，包括肝 臟疾?。ɡ鏝ASH）。
據一些樂(lè )觀(guān)分析師預測，NASH領(lǐng)域有價(jià)值350億美元的市場(chǎng)機會(huì )。截止目前還沒(méi)有獲批治療NASH的藥物，但有4家制藥公司的候選藥物已進(jìn)入III期臨床開(kāi)發(fā)階段。隨著(zhù)吉利德科學(xué)、Genfit、Intercept等公司各自藥物III期數據即將出爐，此前外媒biopharmadive指出，2019年有望成為NASH領(lǐng)域最重要的一年，這些臨床數據將幫助各大公司奠定NASH領(lǐng)域的未來(lái)商業(yè)地位。此前華爾街對selonsertib的成功機會(huì )并不十分看好，但吉利德保持樂(lè )觀(guān)并表示，其STELLAR3和STELLAR4的積極數據將支撐今年下半年提交監管申請，并在2020年獲得批準。但現在看來(lái)并無(wú)上市還遙遙無(wú)期。
吉利德目前正在為治療NASH所致的晚期纖維化開(kāi)發(fā)多種新的化合物，評估針對NASH相關(guān)核心通路（肝細胞脂質(zhì)**、炎癥和纖維化）的單藥和聯(lián)合治療療效，在研化合物包括ASK1抑制劑selonsertib、選擇性非甾體FXR激動(dòng)劑cilofexor和ACC抑制劑firsocostat。
文章參考來(lái)源：
1、Gilead Announces Topline Data From Phase 3 STELLAR-3 Study of Selonsertib in Bridging Fibrosis (F3) Due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)
2、吉利德NASH藥物首個(gè)三期臨床失敗
3、2019年：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研發(fā)的關(guān)鍵之年
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