腫瘤，依靠不同適應癥迥異的發(fā)病機制，龐大的患者人群，死亡率僅次于心血管疾病，成為了醫藥研發(fā)的新寵，市場(chǎng)的風(fēng)口，關(guān)注的焦點(diǎn)。腫瘤市場(chǎng)年平均12.2%的增長(cháng)率，遠高于處方藥6%的增長(cháng)，成為了市場(chǎng)的推動(dòng)力。

       而腫瘤的TOP25王者之位，猶如武俠江湖中的華山論劍，科研界里的諾貝爾獎，影視圈的奧斯卡，重磅頻出，充滿(mǎn)了刀光劍影，激烈角逐下只有能者居之。

       備注：羅氏的利妥昔單抗包括自身免疫和腫瘤市場(chǎng)兩塊，本文數據只選取了后者。

       TOP1、來(lái)那度胺

       來(lái)那度胺是美國新基公司開(kāi)發(fā)的抗腫瘤化學(xué)藥物，具有兩個(gè)作用機理。最開(kāi)始是作為化療藥物，殺傷腫瘤細胞，同時(shí)還可以作為免疫調節劑，刺激免疫細胞的活化。

       2005年獲FDA批準上市，用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)；2006年，FDA批準了一個(gè)新適應癥，即合用地塞米松治療已經(jīng)接受過(guò)至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者；2013年，FDA批準來(lái)那度胺用于治療經(jīng)兩種藥物治療后仍然復發(fā)或進(jìn)展的套細胞淋巴瘤(MCL)患者的補充新藥申請。不過(guò)來(lái)那度胺的市場(chǎng)來(lái)源是來(lái)自于多發(fā)性骨髓瘤（MM）。

       得益于市場(chǎng)擴容和用藥時(shí)程的增加（已晉升為MM一線(xiàn)用藥），來(lái)那度胺2018年增長(cháng)18%，銷(xiāo)售額達到96.85億美元。而來(lái)那度胺在腫瘤市場(chǎng)的大獲成功也是BMS收購新基公司最為看重的。

       TOP2、Opdivo

       Opdivo由BMS和日本小野公司共同開(kāi)發(fā)，是PD-1抑制劑里面的“first in class”，率先在日本上市，2014年12月，FDA批準Opdivo用于晚期黑色素瘤患的治療者。在多個(gè)適應癥擴展方面，O藥更是遙遙領(lǐng)先于競爭對手K藥，在黑色素瘤、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌、非小細胞肺癌（二線(xiàn)）都有領(lǐng)先半年的優(yōu)勢。

       不過(guò)，16年大規模三期臨床試驗方案checkmate-026的失敗給了K藥喘息的機會(huì )。隨著(zhù)K藥相繼在一線(xiàn)非鱗狀和鱗狀NSCLC的獲批，也宣告了O藥角逐一線(xiàn)NSCLC市場(chǎng)的美夢(mèng)。此外SCLC競爭中，O藥也敗給了羅氏的T藥，18年11月用于二線(xiàn)治療SCLC的三期臨床研究Checkmate-331也慘淡收場(chǎng)，沒(méi)有達到預期終點(diǎn)。

       時(shí)來(lái)天地皆同力，運氣英雄不自由。在適應癥-肺癌的擴展中，O藥似乎有些時(shí)運不濟。當然O藥在黑色素瘤、肝癌其他多個(gè)適應癥都保持了領(lǐng)先的地位，不過(guò)在PD-(L)1抑制劑日益焦灼的今天，O藥的霸主地位已經(jīng)有所動(dòng)搖，2018年默沙東的K藥銷(xiāo)售額更是首次超過(guò)了BMS的O藥（不包括小野），羅氏的T藥已經(jīng)蠢蠢欲動(dòng)，兩年時(shí)間就已經(jīng)迫近十億美元大關(guān)……

       TOP3、Keytruda

       PD-1抑制劑憑借臨床療效的巨大突破：一旦奏效，患者能夠長(cháng)期存活，儼然成為了腫瘤治療的明星藥物，被當做未來(lái)腫瘤治療的基石藥物。而如今最為炙手可熱的莫過(guò)于Keytruda，囊括了9個(gè)腫瘤的12個(gè)以上適應癥，包括黑色素瘤，非小細胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宮頸癌，胃癌，B細胞淋巴瘤等，也力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。

       以肺癌市場(chǎng)為例，Keytruda拿下了一線(xiàn)鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC，涵蓋了80%左右的NSCLC患者，遠遠甩開(kāi)了O藥和羅氏的T藥。同時(shí)在不考慮PD-L1表達的情況下，K藥聯(lián)合化療都取得了臨床突破。

       2018年，K藥營(yíng)收71.71億美元，成為了最暢銷(xiāo)的PD-1抑制劑，增幅更是高達88%，不出意外的話(huà)，三年之內，K藥將會(huì )取代來(lái)那度胺成為腫瘤藥物的魁首。

       TOP4、5、7：羅氏的三個(gè)核心單抗

       腫瘤市場(chǎng)上素有流水的巨頭，鐵打的羅氏，羅氏公司在腫瘤市場(chǎng)的統治力可見(jiàn)一斑。

       曲妥珠、貝伐珠、利妥昔單抗自問(wèn)世以來(lái)就長(cháng)期占據了藥物銷(xiāo)售TOP10的名單，也是羅氏公司賴(lài)以生存的核心產(chǎn)品。

       目前，這三個(gè)單抗專(zhuān)利已經(jīng)到期，生物類(lèi)似藥相繼在美國獲批上市。不過(guò)，由于羅氏公司在市場(chǎng)準入、營(yíng)銷(xiāo)、報銷(xiāo)、法律等方面施加的阻力，沖擊并不算太大。2019年，雖然市場(chǎng)份額有所輕微的下滑，三個(gè)單抗依舊在腫瘤TOP10名單中占據一席之位。

       同時(shí)，羅氏公司為了彌補三個(gè)單抗市場(chǎng)的下滑，都有所推陳出新，依舊牢牢把控腫瘤市場(chǎng)。

       為了應對乳腺癌頭牌藥物曲妥珠單抗專(zhuān)利到期問(wèn)題，推出了新的HER2+單抗藥物Perjeta（帕妥珠單抗）。聯(lián)合用藥，大幅度提高了總體生存期；覆蓋Her2+乳腺癌患者的臨床全程治療，用藥周期顯著(zhù)延長(cháng)。

       為了應對利妥昔單抗專(zhuān)利的危機，羅氏通過(guò)收購獲得了利妥昔單抗的升級版藥物Gazyva。17年銷(xiāo)售額2.78億瑞士法郎，增幅達到41%。

       依靠腫瘤領(lǐng)域的深厚底蘊，推出的PD-L1抑制劑Tecentriq，與貝伐珠單抗聯(lián)合用藥用于一線(xiàn)肺癌的治療，延長(cháng)產(chǎn)品的生命周期。

       TOP6、依布替尼

       BTK抑制劑依布替尼于2013年11月13日獲FDA批準上市，用于多個(gè)淋巴瘤的治療，商品名為Imbruvica?。

       布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是B細胞受體（BCR）信號通路的關(guān)鍵調節因子,在不同類(lèi)型惡性血液病中廣泛表達,參與B細胞的增殖、分化與凋亡過(guò)程。由于BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細胞類(lèi)惡性腫瘤及一些B細胞免疫類(lèi)疾病的治療顯現出非常好的優(yōu)勢，BTK抑制劑也因此成為了血液瘤市場(chǎng)前景的藥物。真是看重了依布替尼潛在的市場(chǎng)空間，艾伯維公司耗費重金收購了Pharmacyclics，拿下了美國的銷(xiāo)售份額，而美國之外的銷(xiāo)售則由強生公司負責。

       在接下來(lái)短短四年時(shí)間里，依布替尼年銷(xiāo)售額接連攀升，已經(jīng)躋身為一線(xiàn)超級重磅炸 彈行列，2018年高達62.05億美元。此外，強生的依布替尼更是在2018年國內醫保目錄談判過(guò)程，降價(jià)80%成功入駐腫瘤醫保目錄中，加劇了國內BTK抑制劑市場(chǎng)的競爭。

       TOP8、培非格司亭

       在OK等超級重磅炸 彈還未崛起之時(shí)，羅氏的三個(gè)單抗、安進(jìn)的培非格司亭與諾華的伊馬替尼常年占據腫瘤TOP5榜單，風(fēng)光無(wú)限。而在專(zhuān)利到期面前，三家公司確有了截然不同的命運，羅氏推陳出新，繼續鞏固自己霸主地位，而安進(jìn)和諾華兩個(gè)老牌腫瘤巨頭偶有亮眼表現，遲遲沒(méi)有太多重磅的跟進(jìn)。一代新人換舊人，長(cháng)江后浪推前浪，兩者不復當年之用。

       腫瘤化療治療過(guò)程中最為常見(jiàn)的副作用是白細胞數目的減少，用于中性粒細胞減少癥的聚乙二醇化重組粒細胞集落刺激因子-培非格司亭憑借臨床升白的療效，成為了早期超級重磅藥物。隨著(zhù)專(zhuān)利的到期，培非格司亭受到了沖擊相比于小分子的伊馬替尼更小，市場(chǎng)份額有所輕微下滑。國內市場(chǎng)上，恒瑞2018年上市的硫培非格司亭19K有望進(jìn)一步壓縮前者的市場(chǎng)空間。

       TOP9、Ibrance

       Ibrance(哌柏西利)是一種口服的細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK4/CDK6）小分子抑制劑。該藥在2015年2月3日被獲批與來(lái)曲唑聯(lián)合用藥，用于治療絕經(jīng)后女性患者的雌激素受體陽(yáng)性（ER+）及人表皮生長(cháng)因子受體陰性（HER2-）的晚期乳腺癌。

       乳腺癌是女性發(fā)病率的腫瘤，患者體內的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類(lèi)表皮生長(cháng)因子（HER2）受體往往會(huì )過(guò)度表達。雌激素和孕激素受體統稱(chēng)為激素受體HR。臨床上會(huì )根據腫瘤組織中基因表達及蛋白水平將乳腺癌分成四類(lèi)（+表示陽(yáng)性，-表示陰性）：

       Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌是發(fā)病率的亞型，占比約為60%。之前，臨床一線(xiàn)用藥來(lái)曲唑（可以降低雌激素水平）中位無(wú)進(jìn)展生存期只有14.5個(gè)月，而哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑之后中位PFS高達24.8個(gè)月，成為了近幾十年乳腺癌最重大的突破。哌柏西利憑借如此顯著(zhù)的療效優(yōu)勢，市場(chǎng)迅速放量，2018年銷(xiāo)售額為41.18億美元，有望替代曲妥珠單抗成為乳腺癌的頭牌。

       TOP10、恩雜魯胺

       恩雜魯胺由Medivation和安斯泰來(lái)合作研發(fā)，于2012年8月31日被FDA批準用于治療去勢抵抗性前列腺癌。恩雜魯胺是雄激素受體抑制劑，能夠減少前列腺癌細胞的增殖和誘導其死亡。

       恩雜魯胺憑借延長(cháng)生存期5個(gè)月的臨床獲益迅速打開(kāi)局面，同時(shí)臨床使用上不需要和糖皮質(zhì)激素潑尼松聯(lián)用。輝瑞公司正是看中了恩雜魯胺的潛力，才花費140億美元拿下Medivation旗下的恩雜魯胺。2018年恩雜魯胺銷(xiāo)售額為36.24億美元，超越強生的阿比特龍，是目前前列腺癌市場(chǎng)上當之無(wú)愧的超級重磅炸 彈。根據EvaluatePharma公司的預測，2024年恩雜魯胺銷(xiāo)售額有望突破50億美元大關(guān)。

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