在人體免疫系統中，T細胞作為捍衛健康的重要防線(xiàn)，對癌細胞的識別和攻擊做出重要貢獻。而癌細胞為了躲避攻擊，在細胞表層會(huì )產(chǎn)生一種起著(zhù)“隱形斗篷”作用的蛋白質(zhì)，即PD-L1，當PD-L1與T細胞表面的PD-1蛋白相結合后，T細胞則會(huì )將癌細胞錯認為正常細胞，幫助癌細胞躲過(guò)檢查，放任它在體內擴散。也正是借助這一隱形手段，癌細胞躲過(guò)了免疫系統的攻擊。
免疫療法之所以能抗癌，其原理正是通過(guò)阻斷PD-L1或其受體PD-1起作用。當PD-L1和PD-1之間的相互作用被阻斷時(shí)，腫瘤就會(huì )失去躲避免疫系統的能力，并且變得易受抗癌免疫攻擊。
此前已有研究證明中發(fā)現，如前列腺癌腫瘤等腫瘤，在免疫療法中對PD-L1抗體響應率低下，并產(chǎn)生耐藥性。其原因在于，這些癌癥患者的腫瘤細胞中，PD-L1蛋白水平較低或者完全缺失。
4月4日，來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的Robert Blelloch教授及其團隊在《Cell》雜志上分享了最新研究成果。他們的研究顯示，前列腺癌腫瘤其實(shí)大量表達了PD-L1，但癌細胞并沒(méi)有將PD-L1展示在其細胞表面，而是通過(guò)被稱(chēng)為外泌體的分子“貨船”將PD-L1偷渡出去。
這些PD-L1包裝的外泌體從癌細胞中萌芽，并通過(guò)淋巴系統或者血液流動(dòng)到達淋巴結，淋巴結正是免疫細胞被激活來(lái)產(chǎn)生抗體的重要防線(xiàn)。在那里，PD-L1蛋白充當分子破壞者，遠程解除免疫細胞的武裝，并防止它們定位腫瘤以發(fā)起抗癌攻擊。
這是一項極其重要的發(fā)現。外泌體PD-L1并不是抑制腫瘤表面的免疫反應，而是在它們到達那里之前抑制免疫細胞。與癌細胞表層發(fā)現的PD-L1不同，外泌體PD-L1對現有的檢查點(diǎn)抑制劑具有明顯的抗藥性，但原因仍不明晰。
領(lǐng)導該研究的泌尿學(xué)教授Robert Blelloch表示：之所以會(huì )想到研究外泌體，是因為觀(guān)察到了一些奇怪的現象，例如，在一些耐藥性腫瘤中，盡管癌細胞PD-L1蛋白水平較低，但PA-L1mRNA水平非常高，此外，PD-L1蛋白實(shí)際上在某一時(shí)刻產(chǎn)生，且沒(méi)有被降解。
外泌體PD-L1阻礙免疫反應
為了證明外泌體PD-L1負責賦予免疫隱身性，研究人員使用了對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的小鼠前列腺癌模型。當他們將來(lái)自這些小鼠的癌細胞移植到健康小鼠體內時(shí)，腫瘤迅速生長(cháng)。
但當Robert Blelloch教授及其團隊利用基因編輯CRISPR技術(shù)刪除外泌體產(chǎn)生所需的2個(gè)基因時(shí)，被編輯過(guò)的癌細胞無(wú)法在基因相同的健康小鼠體內形成腫瘤。雖然被編輯和未被編輯的癌細胞都能產(chǎn)生PD-L1，但只有無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細胞才能夠在PD-L1被阻斷時(shí)被免疫系統識別和攻擊。
在另一項補充實(shí)驗中，將相同的CRISPR編輯的癌細胞移植到健康小鼠中，然后立即注射攜帶PD-L1的外泌體。由于無(wú)法產(chǎn)生外泌體，CRISPR編輯的癌細胞應成為免疫系統的犧牲品。相反，注射的外泌體能夠代表癌癥中和免疫應答，這使得外來(lái)體缺陷的癌細胞形成腫瘤。
Blelloch教授認為，抑制外泌體釋放PD-L1將成為一種新的治療途徑，無(wú)論是單獨用藥，還是結合當前的檢查點(diǎn)抑制劑，都將有望克服大部分患者對現有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性。
在這項新研究中，科學(xué)家們還發(fā)現了另一個(gè)令人驚訝的結果。他們通過(guò)CRISPR編輯的缺乏外泌體的癌細胞來(lái)誘導抗腫瘤免疫反應，而這種免疫反應能夠靶向通常對免疫攻擊耐藥的腫瘤。
研究中，Blelloch博士等首先將經(jīng)CRISPR編輯的無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細胞移植到正常小鼠體內，然后等待90天。接著(zhù)，他們將未經(jīng)編輯的可能具有免疫逃逸能力癌細胞移植到相同的小鼠體內。
結果顯示，由CRISPR編輯的無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細胞不再被免疫系統忽視，免疫系統能夠對這些先前無(wú)法被識別的癌細胞做出強有力的反應，阻止癌細胞增殖。
同時(shí)，研究人員做出了進(jìn)一步的研究，將由CRISPR編輯過(guò)無(wú)法產(chǎn)生外泌體的癌細胞和未被編輯的癌細胞同時(shí)被移植到同一只小鼠的不同部位后，他們再次驚訝發(fā)現，盡管兩種癌細胞是同時(shí)注射的，但被CRISPR編輯過(guò)的癌細胞占主導地位，它們能夠激活免疫系統發(fā)起攻擊，摧毀生長(cháng)在另一邊由未經(jīng)編輯的癌細胞發(fā)展而成的可能抵抗免疫反應的腫瘤。
這一發(fā)現也許帶來(lái)一種新的免疫療法，即，將患者的癌細胞經(jīng)過(guò)基因編輯，然后此回輸到體內，可以激活免疫系統攻擊具有免疫反應耐藥性的癌癥。
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