新聞事件
美國生物技術(shù)公司支點(diǎn)醫藥（Fulcrum）宣布獲得葛蘭素P38抑制劑losmapimod的全球開(kāi)發(fā)權，該產(chǎn)品部分權益以支點(diǎn)股票形式支付給葛蘭素、葛蘭素還將獲得一定里程金和銷(xiāo)售提成。支點(diǎn)將用這個(gè)產(chǎn)品治療一種叫做面肩肱型肌營(yíng)養不良癥（FSHD）的罕見(jiàn)肌肉疾病。因為losmapimod已經(jīng)做過(guò)大型三期臨床所以安全性已經(jīng)有足夠數據，支點(diǎn)將直接開(kāi)始FSHD的二期臨床。支點(diǎn)還將獲得葛蘭素庫存的losmapimod原料和制劑。
藥源解析
FSHD是第三大肌肉疾病，全球每2萬(wàn)人有一例這個(gè)疾病。FSHD是少見(jiàn)的所謂垃圾DNA變異引起的疾病。染色體的亞端粒體有一段叫做D4Z4的重復DNA序列可能部分缺失，如果缺失發(fā)生在D4Z4遠端變異的染色體則會(huì )引起FSHD。原因是這雙重變化令染色體結構發(fā)生變化、導致一個(gè)叫做DUX4的基因表達失控，這個(gè)基因表達一個(gè)轉錄因子。不少激酶與DUX表達有關(guān)，p38是其中一個(gè)。支點(diǎn)發(fā)現多種已知p38抑制劑抑制DUX4的表達，所以希望losmapimod能夠通過(guò)抑制DUX4緩解甚至逆轉FSHD。
Losmapimod是選擇性p38alpha和beta亞型抑制劑，據報道在一個(gè)較小激酶組（100多個(gè)）至少顯示100倍的選擇性。Losmapimod已經(jīng)做過(guò)20幾個(gè)臨床試驗、包括幾個(gè)二期和一個(gè)叫做LATITUDE-TIMI60的急性冠脈綜合癥大型三期臨床，總的來(lái)說(shuō)耐受性不錯、也沒(méi)有p38抑制劑常見(jiàn)的肝**。但LATITUDE-TIMI60的失敗這個(gè)產(chǎn)品信譽(yù)掃地，2015年該試驗第一階段的3503患者使用Losmapimod反而心血管風(fēng)險上升，這個(gè)探索性療效部分失敗令原計劃招募22000人的第二、三階段試驗失去根據。Losmapimod也進(jìn)行過(guò)COPD等其它炎癥相關(guān)臨床試驗，但均未能顯示足夠療效。
P38因為對很多細胞因子如TNF、IL1、IL6表達相關(guān)曾經(jīng)是制藥界最熱門(mén)的激酶靶點(diǎn)之一、主要作為抗炎藥物，p38抑制劑確實(shí)在模型系統降低這些細胞因子表達。遺憾的是雖然TNF、IL1、IL6抗體都有藥物上市，但p38抑制劑到目前為止尚未上市藥物。TNF抗體是一類(lèi)自身免疫藥物，IL6抗體則是控制CAR-T療法細胞因子風(fēng)暴的功臣。諾華的IL-1 beta抗體canakinumab 不僅上市用于罕見(jiàn)關(guān)節炎，甚至顯示了心血管疾病預防療效，在一個(gè)叫做CANTOS的三期臨床降低心梗、中風(fēng)、心臟病死亡率。這說(shuō)明通過(guò)抑制p38通路抗炎預防心血管疾病這個(gè)策略原則上是正確的，但p38本身未必是合適的節點(diǎn)。
根據這些教訓即使Losmapimod確實(shí)降低DUX4的表達但能否有足夠療效也存在疑問(wèn)。FSHD是個(gè)肌肉疾病，Losmapimod在肌肉組織的分布和清除動(dòng)力學(xué)對安全窗口會(huì )有直接影響、因為p38是個(gè)廣泛表達的蛋白。Losmapimod如果成功競爭產(chǎn)品的進(jìn)入可能會(huì )比較迅速，因為庫存了幾公斤p38抑制劑的不止葛蘭素一家。當然還是希望p38抑制劑能驀然回首找到燈火闌珊處的FSHD、不僅減輕這些患者的病痛，也不枉當年制藥界對這個(gè)靶點(diǎn)的一片深情。
點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
