靶向治療可選擇性地殺傷癌細胞，而對健康組織不產(chǎn)生影響。選擇好的藥物靶點(diǎn)是成功開(kāi)發(fā)這類(lèi)療法的重要一環(huán)。近幾年，CRISPR已成為用于腫瘤藥物靶點(diǎn)發(fā)現的獨特工具，可用來(lái)突變、抑制或激活任何目標人類(lèi)基因。
4月10日，來(lái)自英國Wellcome Sanger研究所等機構的科學(xué)家們在Nature雜志上報道了一項重大成果[1]：利用這一“魔剪”，研究人員破壞了30種癌癥類(lèi)型300多種癌癥模型的每一個(gè)基因，最終發(fā)現了數以千計對癌癥生存至關(guān)重要的基因。之后，通過(guò)一個(gè)自主研發(fā)的新系統，他們對600多個(gè)最有希望的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了優(yōu)先級排名。
4種特定癌癥類(lèi)型的優(yōu)先靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：Nature）
研究中，Mathew Garnett博士等開(kāi)展了迄今為止規模的癌癥基因CRISPR篩查之一，涉及的癌癥類(lèi)型包括肺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌和胰 腺 癌等，共計324種人類(lèi)癌細胞系，分析了近2萬(wàn)個(gè)基因。
628個(gè)靶點(diǎn)一覽
他們根據可操作性（tractability）將628個(gè)最有前途的靶點(diǎn)分成了3組。
1組由已批準抗癌藥的靶點(diǎn)或一些處于臨床或臨床前開(kāi)發(fā)階段的候選藥物的靶點(diǎn)組成，共計40個(gè)（下圖），如乳腺癌中的ERBB2、ERBB3、CDK4、AKT1、ESR1、TYMS 和PIK3CB，以及結直腸癌中的PIK3CA、IGF1R、MTOR 和 ATR（不同癌種1組靶點(diǎn)的優(yōu)先級得分見(jiàn)文末）。
數據來(lái)源：Nature；制圖：醫藥魔方
2組包含277個(gè)優(yōu)先靶點(diǎn)（下圖），目前沒(méi)有針對這些靶點(diǎn)的藥物在臨床開(kāi)發(fā)階段，但有證據支持這些靶點(diǎn)的可操作性。
數據來(lái)源：Nature；制圖：醫藥魔方
3組包含311個(gè)優(yōu)先靶點(diǎn)（下圖），目前沒(méi)有信息或缺乏信息支持它們的可操作性。
數據來(lái)源：Nature；制圖：醫藥魔方
關(guān)鍵靶點(diǎn)WRN
這些靶點(diǎn)中，WRN（Wernersyndrome RecQ helicase，一種解旋酶，通過(guò)解開(kāi)基因組的雙螺旋結構來(lái)幫助細胞復制或讀取DNA）在多種不同癌癥類(lèi)型中的可操作性得分均較高。
WRN是MSI癌細胞的靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：Nature）
研究人員發(fā)現，DNA錯配修復機制有缺陷的癌細胞，即微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）癌癥，需要WRN才能存活。MSI與腫瘤高突變負荷有關(guān)，發(fā)生在20多種不同類(lèi)型的癌癥中，在結腸癌（15%）、卵巢癌（12%）、子宮內膜癌（20%-30%）和胃癌（22%）中較為常見(jiàn)。
Garnett博士等認為，WRN是一個(gè)非常有希望的藥物靶點(diǎn)。該結論與同日發(fā)表在Nature上的另一篇論文[2]獲得的發(fā)現一致。
這項由Broad研究所的科學(xué)家領(lǐng)導的研究利用CRISPR和RNAi技術(shù)調查了近千個(gè)癌細胞系，結果發(fā)現，73%的MSI癌細胞系依賴(lài)WRN；相比之下，MRN缺失對非MSI癌細胞系的影響相對較小。研究還發(fā)現，抑制WRN的表達可顯著(zhù)延緩小鼠MSI癌癥的生長(cháng)。
圖片來(lái)源：Nature
失去錯配修復功能的癌細胞為何會(huì )依賴(lài)WRN尚不清楚。但研究顯示，僅失去配修復機制似乎也不足以導致癌細胞依賴(lài)WRN。當研究小組在MSI癌細胞中重新激活這一機制時(shí)，雖然對WRN的依賴(lài)程度降低了，但這類(lèi)細胞并沒(méi)有完全喪失對WRN的依賴(lài)。
科學(xué)家們表示，健康、基因穩定的細胞很能承受這種酶的缺失，表明阻斷WRN的藥物應該主要影響依賴(lài)WRN的癌細胞，但對正常細胞相對無(wú)害。此外，雖然遺傳性WRN缺失會(huì )導致一種叫做Werner綜合征的疾病，但癥狀的出現需要幾十年的時(shí)間。這也表明，通過(guò)干擾WRN來(lái)抗癌是可行的。另一方面，MSI（臨床上已經(jīng)有可用的測試能夠評估這一特征）很顯然可以作為靶向WRN療法的生物標志物。由于目前還沒(méi)有直接靶向WRN的藥物，研究者們希望這些證據能推動(dòng)VRN抑制劑的研發(fā)，用于治療含MSI的腫瘤。
總結來(lái)說(shuō)，這兩項研究，尤其是Mathew Garnett博士等人的研究使科學(xué)家們離繪制“癌癥依賴(lài)地圖”（Cancer Dependency Map）又近了一步，將加速癌癥靶向療法的發(fā)現，最終幫助實(shí)現癌癥的靶向精準治療。
【附】不同癌種1組靶點(diǎn)的優(yōu)先級得分
數據來(lái)源：Nature
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