美國國立衛生院科研究團隊對8名患有X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥（X-SCID）的嬰兒進(jìn)行了實(shí)驗性基因治療，在治療后兩年內，這些嬰兒的免疫系統功能和正常生長(cháng)均有顯著(zhù)改善。而且，這種新方法似乎比以前測試的X-SCID基因治療策略更安全、有效。相關(guān)研究發(fā)表在新英格蘭醫學(xué)雜志上。
嬰兒X-SCID是由IL2RG基因突變引起的，如果不加以治療，通常會(huì )在兩歲前死于各種感染并發(fā)癥。理想的治療方式是移植同胞兄弟姐妹的外周血、骨髓和臍血干細胞。然而，患有該疾病的嬰兒中只有不到20％有適合的捐贈者。那些沒(méi)有匹配的兄弟姐妹的人通常接受來(lái)自父母或其他捐贈者的移植，這些移植可以挽救生命，但通常只能部分地恢復免疫力。另外，這些患者需要接受終身治療，并可能會(huì )繼續經(jīng)受包括慢性感染在內的復雜醫療問(wèn)題。
美國國立衛生研究院（NIH）國家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士說(shuō)：“一旦被診斷為X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷會(huì )對家庭造成創(chuàng )傷。而這些激動(dòng)人心的新結果表明，基因治療為患有這種嚴重極端疾病的嬰兒，特別是那些找不到干細胞移植的患者提供了一線(xiàn)生機，讓他們有機會(huì )過(guò)上充實(shí)健康的生活。”
該研究在St. Jude和舊金山加州大學(xué)貝尼奧夫兒童醫院進(jìn)行。首先從患者的骨髓中獲得造血干細胞。然后，將不能引起疾病的工程化慢病毒用作載體或“載體”，將正常的IL2RG基因遞送至細胞。最后，將干細胞注入患者體內，患者同時(shí)接受低劑量的化療藥物白消安，以幫助基因修正的干細胞在骨髓中建立自身并開(kāi)始產(chǎn)生新的血細胞。
在這樣的基因治療后3-4個(gè)月內8個(gè)嬰兒中，有7個(gè)體內產(chǎn)生了正常數量的免疫細胞，包括T細胞、B細胞和NK細胞。另外一個(gè)嬰兒雖然第一次T細胞較低，但是在第二次輸注遺傳修飾的干細胞后數量大大增加。而且參與者在治療前的病毒和細菌感染也隨之解決。研究人員表示，盡管一些參與者經(jīng)歷了預期的副作用，例如化療后血小板計數低等，但是實(shí)驗性基因治療總體上是安全的。
NIAID臨床免疫學(xué)和微生物學(xué)實(shí)驗室基因免疫治療科主任Harry Malech說(shuō)：“我們的基因治療方法為患有X-SCID的嬰兒，以及我們在NIH的研究中為年齡較大的兒童和年輕人恢復了廣泛的免疫功能，這是前所未有的。” Malech博士與St.Jude的Brian Sorrentino博士共同促進(jìn)了慢病毒基因治療方法的發(fā)展，但Brian Sorrentino博士于2018年底去世。Malech說(shuō)：“如果沒(méi)有我的好朋友和合作者的努力，這些令人鼓舞的結果是不可能的。Brian Sorrentino在開(kāi)發(fā)這種治療方法并將其納入臨床試驗方面發(fā)揮了重要作用。”
這項研究與之前的X-SCID基因治療策略（使用其他載體和化療方案）相比更安全，更有效。在以前的研究中，基因療法恢復了T細胞功能，但沒(méi)有完全恢復包括NK細胞和B細胞的其他關(guān)鍵免疫細胞的功能。這項研究中，參與者不僅恢復了NK細胞和B細胞功能，甚至還有4名嬰兒停止了靜脈注射免疫球蛋白來(lái)提高免疫力。這四種抗體中有三種對兒童接種**產(chǎn)生了抗體反應，表明B細胞功能強大。
此外，一些早期基因治療研究的參與者后來(lái)發(fā)展成白血病，科學(xué)家懷疑這是因為載體激活了控制細胞生長(cháng)的基因。今天報道的研究中使用的慢病毒載體旨在避免這種結果。
目前，研究人員持續關(guān)注接受慢病毒基因治療的嬰兒，以評估這種免疫重建的持久性以及治療的潛在長(cháng)期副作用。研究人員計劃擴大試驗人群，包括其它患病嬰兒、大齡兒童以及年輕人。
參考資料：
[1] Gene therapy restores immunity in infants with rare immunodeficiency disease
[2] Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1
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