阿利安卓·古鐵雷斯（Alejandro Gutierrez）是波士頓兒童醫院的一名醫生，他永遠也忘不了3名在他手中去世的兒童患者。其中，一位15歲的青少年由于他所開(kāi)具藥物的毒副作用去世，另兩名患者則在接受治療后出現疾病復發(fā)。“這給我帶來(lái)了深深的挫敗感”，古鐵雷斯醫生說(shuō)道。
十多年過(guò)去了，他始終沒(méi)有忘記這三位死去的兒童患者。而十年磨一劍的他，也迎來(lái)了一雪前恥的機會(huì )：他與同事們發(fā)現了白血病耐藥的關(guān)鍵機理，也帶來(lái)了一種全新的治療思路。這項研究昨日發(fā)表于癌癥領(lǐng)域的知名期刊《Cancer Cell》上。
“最難治的白血病”
白血病是兒童和青少年中最為常見(jiàn)的癌癥。這種癌癥病發(fā)于血液和骨髓，會(huì )導致貧血、疲勞、以及免疫系統缺陷等問(wèn)題，甚至危及生命。隨著(zhù)近年來(lái)醫學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，我們在白血病的治療上也不斷取得新的突破。目前，有64%的白血病患者在診斷后能活過(guò)5年。這一數字在兒童患者中，更是高達80%！
這固然是個(gè)可喜的進(jìn)步。但在成功背后，剩下那20%的孩子怎么辦？
目前，我們的答案是“幾乎無(wú)能為力”。這些患者的預后之所以糟糕，原因在于他們對許多療法都產(chǎn)生了耐受。這有一點(diǎn)像“超級細菌”的誕生——在藥物的治療后，那些對藥物敏感的癌細胞可以被成功消滅，剩下的都是那些藥物無(wú)能為力的硬骨頭。這些殘存的細胞繼續生長(cháng)的后果，就是白血病出現耐藥現象。在這一點(diǎn)上，“適者生存”法則并沒(méi)有站在我們這邊。
因此有人將耐藥的白血病稱(chēng)為“最難治的白血病”，它們是目前白血病死亡的主要原因之一。
更糟糕的是，對于白血病耐藥的分子生物學(xué)機理，我們還知之甚少，更別提有效的治療方法了。
蘆筍中找到的氨基酸
人類(lèi)蛋白質(zhì)主要由20種氨基酸組成，天冬酰胺（asparagine）是其中之一。這種氨基酸因最初從蘆筍汁（asparagus juice）中分離得到而獲名。近年來(lái)，人們也發(fā)現白血病細胞對這種氨基酸有著(zhù)特殊的偏好。
對于正常細胞來(lái)說(shuō)，天冬酰胺是一種可以通過(guò)生化途徑合成的氨基酸。而出于尚未完全明確的原因，帶來(lái)白血病的癌細胞缺乏這一功能，必須從血液中獲取這種氨基酸。針對這一現象，研究人員們用一類(lèi)天然的酶——天冬酰胺酶來(lái)降解血液中的天冬酰胺。在他們的設想中，如果血液里缺乏天冬酰胺，癌細胞就會(huì )被餓死。同時(shí)，正常細胞因為還能自我合成天冬酰胺，因此不會(huì )受影響。
他們取得了有限的成功。對于耐藥的患者來(lái)說(shuō)，癌細胞在天冬酰胺酶的治療下，依舊可以生存。而古鐵雷斯醫生想要解決的，正是這一難題。
尋找耐藥基因
使用CRISPR基因編輯技術(shù)，研究人員們在耐藥的白血病癌細胞中做了全基因組的篩選，尋找那些對癌細胞生存至關(guān)重要的基因。理想情況下，如果在敲除這個(gè)基因后，癌細胞對天冬酰胺酶的治療重新表現出敏感性，就說(shuō)明這個(gè)基因是耐藥的關(guān)鍵。
篩選的結果讓科學(xué)家們有了“撥云見(jiàn)日”的感覺(jué)。通過(guò)分析關(guān)鍵基因通路，他們發(fā)現這些耐藥的癌細胞，竟然會(huì )在體內進(jìn)行“廢物利用”，分解已有的蛋白質(zhì)，從中獲取天冬酰胺。這種狡猾的套路讓科學(xué)家們始料不及，也展現了癌細胞對環(huán)境的適應能力究竟有多強。
“如果這些癌細胞在挨餓時(shí)還想獲取天冬酰胺，就會(huì )自力更生，以捱過(guò)癌癥的治療。” 古鐵雷斯醫生說(shuō)道。
而存活戰術(shù)被揭開(kāi)的癌細胞，瞬間也向科學(xué)家們展示了自己的軟肋。進(jìn)一步的分析表明，一種叫做GSK3的酶控制了癌細胞對蛋白的降解。也就是說(shuō)，如果能設計出一種抑制GSK3的藥物，就有望殺死那些對天冬酰胺酶治療產(chǎn)生耐受的癌細胞。
拍檔
在與Broad研究所和丹娜-法伯癌癥研究所的科學(xué)家合作之下，古鐵雷斯醫生團隊獲得了一種能夠抑制GSK3的候選藥物。隨后，研究人員們在小鼠疾病模型中做起了實(shí)驗。具體來(lái)看，他們將140只接受“耐藥白血病癌細胞”注射的小鼠分為四組，一組接受天冬酰胺酶治療，一組接受GSK3抑制劑治療，一組接受聯(lián)合療法，最后一組則不接受治療，作為對照。
而研究的結果讓他們極為振奮：如所預期的那樣，僅接受天冬酰胺酶治療的小鼠，很快就全部死亡；單獨接受GSK3抑制劑的小鼠，也同樣無(wú)一幸免。但當兩種藥物聯(lián)合使用后，小鼠的中位生存期延長(cháng)了4倍！研究人員們指出，如果治療時(shí)間再久一些，這些小鼠有望活得更久。
古鐵雷斯醫生說(shuō)，這應用的正是被稱(chēng)為“合成致死”的精準抗癌策略。“天冬酰胺酶對耐受的細胞無(wú)效，GSK3抑制劑單獨使用也不會(huì )傷害癌細胞。但它們聯(lián)合使用時(shí)，癌細胞就會(huì )死亡。”古鐵雷斯醫生補充道。
更關(guān)鍵的是，這種療法對普通細胞沒(méi)有影響，這也表明它有望帶來(lái)良好的耐受性。
面對這些積極的結果，研究人員們正打算開(kāi)啟臨床試驗，在人類(lèi)患者身上驗證這一思路。如果能取得成功，那些極為難治的耐藥白血病，就有望迎來(lái)新的治療方案。
而對于古鐵雷斯醫生來(lái)說(shuō)，承載著(zhù)三位兒童患者的生命之重，在攻克白血病的道路上，他將繼續前行！
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