2019年肌營(yíng)養不良協(xié)會(huì )（MDA）臨床與科學(xué)會(huì )議于4月14-17日在美國弗羅里達州奧蘭多市舉行。此次會(huì )議上，諾華旗下基因治療公司AveXis公布了備受業(yè)界關(guān)注的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101）治療1型脊髓性肌萎縮癥（SMA）的III期臨床研究STR1VE的中期數據。
結果顯示，與未治療自然史患者相比，Zolgensma治療后患者無(wú)事件生存期（EFS）延長(cháng)，費城兒童醫院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試（CHOP-INTEND）評分實(shí)現早期快速提高，取得了顯著(zhù)的運動(dòng)里程碑成績(jì)。這些數據與關(guān)鍵性I期研究START中的數據一致。此外，來(lái)自STR1VE的首個(gè)人體生物分布個(gè)體病例研究數據顯示，Zolgensma成功地在中樞神經(jīng)系統（CNS）中轉導了預期目標（包括大腦和脊髓運動(dòng)神經(jīng)元），并提供了與來(lái)自未受疾病影響個(gè)體的對照組織具有可比性的廣泛運動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）表達。額外的數據顯示，95%患者通過(guò)了Zolgensma臨床開(kāi)發(fā)項目和管理準入項目篩查，僅5%患者因AAV抗體滴度＞1:50被排除治療。此次會(huì )上公布的全部數據如下文所示：
——STR1VE研究的中期數據
STR1VE是一項正在進(jìn)行的、開(kāi)放標簽、單臂、單劑量、多中心研究，旨在評估Zolgensma一次靜脈輸注在基因治療時(shí)年齡小于6個(gè)月的1型SMA患者中的療效和安全性。該研究旨在招募盡可能廣泛的具有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的SMN2備份基因且具有雙等位SMN1基因缺失或點(diǎn)突變的1型SMA患者。這些標準與入組START研究中的患者群體良好匹配，同時(shí)在探索性基礎上，潛在地為一些罕見(jiàn)的亞群提供治療。STR1VE研究預計將于2020年完成。
截止2018年9月27日，22例患者中有21例患者（95%）存活且無(wú)事件發(fā)生。中位年齡為9.5個(gè)月，在年齡≥10.5個(gè)月的7例患者中有6例（86%）存活且無(wú)事件發(fā)生。而未治療自然史患者中，50%的1型SMA嬰兒在10.5個(gè)月大時(shí)將無(wú)法存活或需要永久性通氣。
CHOP-INTEND評分在基因治療后一個(gè)月平均增加7.0分，在基因治療后3個(gè)月平均增加11.8分，反映運動(dòng)功能相對基線(xiàn)改善。這些數據與START研究中建議劑量隊列（隊列2）的CHOP-INTEND成績(jì)相似，該隊列在同一時(shí)間點(diǎn)平均增加9.8分和15.4分。CHOP-INTEND評分的早期快速提高似乎與最終的運動(dòng)里程碑成績(jì)相關(guān)。截至2018年9月27日（中位年齡9.4個(gè)月）有3例患者可以在沒(méi)有支撐的情況下坐立至少30秒；2018年12月31日（中位年齡12.5個(gè)月）時(shí)，8例患者可以達到相同的里程碑。
安全性觀(guān)察結果與START研究結果具有可比性。特別關(guān)注的不良事件，包括轉氨酶升高、血小板計數減少和血小板減少，均短暫且沒(méi)有造成任何長(cháng)期后遺癥。1例患者死于呼吸衰竭，被調查員和獨立數據安全監測委員會(huì )認為與治療無(wú)關(guān)，這例患者已表現出明顯的運動(dòng)改善，輸注后5個(gè)月CHOP-INTEND評分相對基線(xiàn)增加27分。
——Zolgensma的生物分布
采用ddPCR、RT-PCR、免疫組化SMN蛋白染色分別評價(jià)了Zolgensma轉基因DNA、mRNA和SMN蛋白的生物分布。這些分析結果一致地表明，Zolgensma載體基因組、RNA轉錄本、SMN蛋白廣泛分布并在所有受檢器官中檢測到。在頸部、胸部、腰部和骶骨區域均檢測到Zolgensma載體基因組。相應地，在這些脊髓區域的每一個(gè)區域，SMN蛋白在脊髓運動(dòng)神經(jīng)元中的表達水平與非1型SMA組織相似。在運動(dòng)皮質(zhì)層和髓質(zhì)層的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區域也檢測到SMN蛋白表達。Zolgensma和非1型SMA組織與來(lái)自未治療1型SMA患者的組織存在明顯的不同。
對運動(dòng)神經(jīng)元標志物膽堿乙酰轉移酶（ChAT）的分析表明，治療患者組織中運動(dòng)神經(jīng)元豐富、大小和形狀正常。相反，未治療1型SMA患者組織中ChAT運動(dòng)神經(jīng)元染色稀疏，表明運動(dòng)神經(jīng)元生病和/或死亡。
這些人類(lèi)數據支持了最初在小鼠和非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型的非人類(lèi)非臨床研究中確定的作用機制，即單次靜脈輸注Zolgensma能夠恢復缺乏功能性SMN1基因的運動(dòng)神經(jīng)元中的SMN蛋白表達，從而解決SMA的根本原因。
——AAV9抗體數據
Zolgensma利用腺相關(guān)病毒血清型9（AAV9）引入SMN基因的一份功能性拷貝。AAV9是一種常見(jiàn)病毒，在人類(lèi)中不易引起疾病，在年幼兒童中抗AAV9抗體發(fā)生率低，降低了對AAV9載體發(fā)生免疫反應的幾率。因AAV9抗體滴度＞1:50，約5%（9/177）接受Zolgensma篩查的5歲以下患者被排除在整個(gè)臨床開(kāi)發(fā)項目（包括靜脈和鞘內給藥）和管理準入項目之外。在篩查的這些患者中，迄今已有150多例患者接受了Zolgensma治療。
Zolgensma銷(xiāo)售前景直追渤健Spinraza
Avexis公司首席醫療官Olga Santiago博士表示，“這些STR1VE數據加強了在START研究中所觀(guān)察到的數據，包括在未治療疾病自然史中從未觀(guān)察到的延長(cháng)生存期和運動(dòng)里程碑成績(jì)的趨勢。由于患者群體和基線(xiàn)特征與START研究非常匹配，這些數據進(jìn)一步增強了證據基礎，支持將Zolgensma用于1型SMA治療。”
Zolgensma是諾華在2018年5月豪擲87億美元收購AveXis獲得的一款一次性SMA基因療法，目前正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，預計2019年5月將收到審查結果；在日本和歐盟預計今年上半年和下半年收到審查結果?；赟TART研究的強勁數據，Zolgensma將大概率獲得美日歐三大市場(chǎng)批準。目前，市面上僅有一款SMA療法，即渤健Spinraza，該藥是一種反義寡核苷酸類(lèi)藥物，2016年12月獲FDA加速批準，上市一年即2017年銷(xiāo)售額達8.83億美元，2018年銷(xiāo)售額達17.24億美元。
Zolgensma和Spinraza的競爭備受業(yè)界關(guān)注。目前，Zolgensma僅申請了1型SMA，II、III型SMA申請預計今年晚些時(shí)候提交，而Spinraza獲批用于所有類(lèi)型SMA。不過(guò)，Zolgensma僅需一次給藥，Spinraza則需每4個(gè)月一次鞘內給藥。定價(jià)方面，諾華之前表示Zolgensma定價(jià)400萬(wàn)美元/例患者具有合理性，該公司正在探索基于分期付款的支付模式，以鼓勵患者治療；Spinraza定價(jià)首年75萬(wàn)美元、之后每年35萬(wàn)美元。美國藥品定價(jià)監督機構ICER曾指出，這兩個(gè)藥物都能顯著(zhù)改善SMA兒童患者的生活，但定價(jià)也都嚴重偏高，呼吁Zolgensma定價(jià)90-150萬(wàn)美元，Spinraza首年價(jià)格應削減至少86%（62萬(wàn)美元）、之后每年應在3.6-6.5萬(wàn)美元。銷(xiāo)售前景方面，科睿唯安之前預測，Zolgensma在2023年銷(xiāo)售額將達到20.8億美元，Spinraza同期銷(xiāo)售將達到22.6億美元。
文章參考來(lái)源：
1、AveXis data reinforce effectiveness of Zolgensma? in treating spinal muscular atrophy (SMA) Type 1
2、Novartis makes case for gene therapy Zolgensma in SMA
3、科睿唯安：2019年這7款藥最值得關(guān)注！
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