2019年4月11日，默沙東PD-1單抗Keytruda（可瑞達，帕博利珠單抗）收獲一個(gè)重磅適應癥——批準用于PD-L1陽(yáng)(TPS) ≥1%，EGFR-／ALK-非小細胞肺癌一線(xiàn)治療。該適應癥的獲批繼續強力夯實(shí)了可瑞達在肺癌尤其是非小細胞肺癌的優(yōu)勢地位，至此可瑞達在非小細胞肺癌適應癥上大獲全勝?？扇疬_憑借肺癌（非小細胞肺癌）一線(xiàn)療法的順利拓展建立起了強大的市場(chǎng)壁壘，后來(lái)者居上的機會(huì )越來(lái)越少，這也給可瑞達銷(xiāo)售業(yè)績(jì)增長(cháng)注入強大的、持續的驅動(dòng)力。

       表1 PD-(L)1抗體已上市/在審評中的重要肺癌適應癥

       備注：表格大小并不代表患者人群數量；Imfinzi 適應癥為stage III NSCLC。

       PD-(L)1抗體無(wú)疑給無(wú)驅動(dòng)基因突變肺癌患者的治療帶來(lái)了突破性的創(chuàng )新療法，本文關(guān)注PD-(L)1抗體在肺癌適應癥開(kāi)展的多項核心臨床試驗及關(guān)鍵OS/PFS數據，同時(shí)匯總PD-(L)1抗體肺癌相關(guān)適應癥上市審評進(jìn)展。

       PD-(L)1抗體決戰肺癌：可瑞達大獲全勝

       非小細胞肺癌適應癥是PD-(L)1抗體的淘金地，能否在非小細胞肺癌一線(xiàn)療法中順利拓展很大程度上決定著(zhù)藥物未來(lái)的市場(chǎng)預期，毫無(wú)疑問(wèn)，可瑞達憑借肺癌（非小細胞肺癌）一線(xiàn)療法的順利拓展已經(jīng)建立起強大的市場(chǎng)壁壘。

       表2 肺癌適應癥核心臨床試驗及其關(guān)鍵OS/PFS數據

       目前，可瑞達已經(jīng)幾乎全部覆蓋無(wú)驅動(dòng)基因（EGFR, ROS1,ALK等）突變肺癌患者，肺癌適應癥拓展歷程能夠明顯看出，可瑞達在肺癌一線(xiàn)適應癥上穩扎穩打，可瑞達單藥從TPS≥50% NSCLC患者開(kāi)始，逐步擴展到TPS≥1%患者，可瑞達聯(lián)合化療從非鱗NSCLC逐步覆蓋鱗NSCLC患者。

       可瑞達廣泛期小細胞肺癌二線(xiàn)治療sBLA正在處于上市審評階段，PDUFA日期為2019年06月17日。另外值得注意的是，可瑞達廣泛期小細胞肺癌一線(xiàn)治療關(guān)鍵臨床試驗KEYNOTE-604（NCT03066778）仍在進(jìn)行中，值得后續關(guān)注，這將是可瑞達肺癌收官之戰。

       表3 可瑞達已獲批/在審批中肺癌適應癥

       相比其他PD-(L)1抗體，可瑞達在肺癌適應癥上走得順風(fēng)順水，目前可瑞達或是可瑞達聯(lián)合化療已經(jīng)覆蓋所有非小細胞肺癌一線(xiàn)療法，可瑞達非小細胞肺癌一線(xiàn)的巨大成功建立起了巨大的市場(chǎng)壁壘。

       Opdivo：肺癌一線(xiàn)拓展之路困難重重

       Checkmate-026：不幸失敗

       起初，Opdivo希望憑借Checkmate-026一舉拿下PD-L1 ≥ 5%，但是臨床數據表明：Opdivo vs 化療，總生存期14.4個(gè)月 vs 13.2個(gè)月，無(wú)顯著(zhù)性差異。

       后續的分析指出，Checkmate-026與Keynote-042/24有兩處是不同的：

       Opdivo的PD-L1表達量檢測是基于28-8 antibody，Keytruda是基于PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit；

       Checkmate-026試驗中，化療組中60%疾病進(jìn)展患者接受了Opdivo治療，這無(wú)疑影響了評估結果。

       Checkmate-227: 腫瘤突變負荷仍飽受質(zhì)疑

       Opdivo在肺癌一線(xiàn)療法中的拓展遠比不上Keytruda，現在更是被Tecentriq 壓制，Checkmate-227臨床試驗中包含3個(gè)部分：

       Part 1a: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo monotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors express PD-L1.

       Part 1b: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors do not express PD-L1 .

       Part 2: Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy,regardless of PD-L1 or tumor mutational burden status (TMB).

       Checkmate-227提出一個(gè)全新概念，腫瘤突變負荷，數據顯示高腫瘤突變負荷確實(shí)顯示出無(wú)進(jìn)展生存期獲益，但是腫瘤突變負荷與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性仍需進(jìn)一步確認，主要有兩點(diǎn)：

       Opdivo+伊匹單抗組招募入組患者僅139例，與入組目標相去甚遠；

       低腫瘤突變負荷組TMB <10 mut/Mb，患者PFS獲益是相近的，Opdivo+伊匹單抗vs 化療，23% vs 22%。

       因此，EMA要求百時(shí)美施貴寶補充低腫瘤突變負荷組TMB <10 mut/Mb患者總生存期分析材料，同時(shí)FDA將Opdivo+伊匹單抗sBLA申請的PDUFA延長(cháng)至2019年05月20日。

       Checkmate-227支持完成審批仍舊存在一定風(fēng)險，但是即便Opdivo+伊匹單抗能夠順利收獲一線(xiàn)療法，Opdivo在肺癌一線(xiàn)中位置扔比較尷尬，尤其是患者腫瘤突變負荷的確定。后續百時(shí)美施貴寶開(kāi)展的CheckMate- 9LA仍需關(guān)注。

       肺癌市場(chǎng)中可瑞達的唯一對手——Tecentriq

       Tecentriq成為目前市場(chǎng)上增長(cháng)潛力和市場(chǎng)價(jià)值的PD-L1，已經(jīng)接連收獲多個(gè)一線(xiàn)療法，包括廣泛期小細胞肺癌、非小細胞肺癌和三陰乳腺癌。

       IMpower150：Tecentriq三聯(lián)方案市場(chǎng)價(jià)值在難治性 NSCLC

       Tecentriq三聯(lián)方案憑借IMpower150優(yōu)秀數據獲批用于NSCLC一線(xiàn)，該方案開(kāi)發(fā)當然是有延長(cháng)貝伐珠單抗生命周期的考慮，同時(shí)，羅氏認為貝伐珠單抗的聯(lián)用能夠給EGFR/Alk+ 患者帶來(lái)臨床獲益，Tecentriq三聯(lián)方案雖然無(wú)法撼動(dòng)Keytruda在肺癌市場(chǎng)的優(yōu)勢地位，但是該方案給難治性 NSCLC患者帶來(lái)新的選擇。

       參考資料：evaluate pharma

       Impower-131：OS能否達到臨床終點(diǎn)尚不確定

       PK Keynote-407，Tecentriq希望憑借Impower-131完成鱗NSCLC一線(xiàn)療法的拓展，最新數據顯示Tecentriq聯(lián)合化療能夠給患者帶來(lái)PFS收益，但并未顯示出優(yōu)于化療組的總生存期獲益，雖然最終結果仍待確認，但是OS顯著(zhù)獲益的可能性很小。

       目前，Tecentriq聯(lián)合聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇，EGFR-/ALK-非鱗NSCLC，一線(xiàn)治療正處于上市審評階段，PDUFA日期為2019-09-02，該適應癥的順利獲批將進(jìn)一步提升藥物市場(chǎng)價(jià)值。

       Imfinzi: 除了“太平洋風(fēng)暴”，非小細胞肺癌一無(wú)所獲

       Imfinzi挖到了stage III非小細胞肺癌一塊寶，憑借PACIFIC優(yōu)秀數據市場(chǎng)業(yè)績(jì)高速增長(cháng)，但是stage IV非小細胞肺癌的拓展卻不順利，重要3期臨床MYSTIC已經(jīng)失?。ㄎ催_到PFS，OS臨床終點(diǎn)）。

       所以，接下來(lái)，Imfinzi 在stage IV非小細胞肺癌能否順利拓展，要看NEPTUNE和POSEIDON臨床數據，這兩項臨床試驗均會(huì )在2019年相繼公布，可以給予持續關(guān)注。

       Bavencio：PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa似乎更值得關(guān)注

       Bavencio (avelumab) 產(chǎn)品適應癥拓展節節敗退，這讓Bavencio黯然失色，JAVELIN Lung 200已經(jīng)失敗。Bavencio能否抓住stage IV非小細胞肺癌中的最后稻草， JAVELIN Lung 100（NCT02576574）的臨床進(jìn)展值得關(guān)注，輝瑞／默克集團對JAVELIN Lung 100試驗方案大修大補之后，JAVELIN Lung 100是否可以成功，是否能夠讓Bavencio有所轉機，筆者也不知道，且等2019年10月份公布的數據。

       由于Bavencio開(kāi)發(fā)節節敗退，默克集團必須另謀出路，開(kāi)發(fā)出了“升級版Bavencio”，即bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C）。bintrafusp alfa目前有兩項臨床非常值得期待，分別是NCT03631706和NCT03840902，分別選擇挑戰4期、3期非小細胞肺癌最強勁的兩個(gè)對手，一旦成功，bintrafusp alfa便一飛沖天。

       文章分析并未涉及到賽諾菲/再生元Libtayo(cemiplimab)，肺癌適應癥中已經(jīng)公布的臨床數據中，毫無(wú)疑問(wèn)，可瑞達已經(jīng)幾近登頂，只剩小細胞肺癌一線(xiàn)最后一城。

       可瑞達的成功將會(huì )建立起強大的市場(chǎng)優(yōu)勢，這里的優(yōu)勢體現在醫師和患者用藥選擇以及確證的強大的真實(shí)世界數據，很多人也許注意到羅氏Impower-132，PD-L1陰性患者中仍有PFS獲益，但是未達到總生存期臨床終點(diǎn)，正如后期分析所講的，對照組疾病進(jìn)展患者PD-(L)1抗體的使用是一個(gè)無(wú)法忽略的因素，這也是可瑞達市場(chǎng)優(yōu)勢的一個(gè)方面。

       無(wú)論如何，PD-(L)1抗體給千萬(wàn)肺癌患者帶來(lái)突破性創(chuàng )新療法，同時(shí)中國國內拓益、達伯舒為代表的創(chuàng )新藥也脫穎而出，腫瘤免疫療法徹底革新了肺癌的治療。

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