基因**雜質(zhì)又稱(chēng)遺傳**雜質(zhì)，是指在較低水平時(shí)也有可能直接引起DNA損傷，導致DNA突變，可能致使癌癥的DNA反應性物質(zhì)。致突變性的判定依據主要是細菌突變試驗（Ames）結果，致癌性則以動(dòng)物致癌試驗結果和人類(lèi)致癌性相關(guān)證據來(lái)判定。此外其他無(wú)致突變性的遺傳**物質(zhì)通常有閾值機制，這類(lèi)雜質(zhì)以一定水平存在時(shí)通常不會(huì )對人類(lèi)造成致癌風(fēng)險。
EMA,FDA和ICH相繼出臺了許多與基因**相關(guān)的指導原則。其中ICH M7明確根據風(fēng)險/獲益，階段性TTC方法對遺傳**雜質(zhì)進(jìn)行控制，解決了FDA和EMA指南間分歧，更好的指導制藥企業(yè)遺傳**雜質(zhì)的控制。ICH M7提供了一個(gè)可用于遺傳**雜質(zhì)鑒別、分類(lèi)、定量分析和控制的可行性框架，限制了潛在的致癌風(fēng)險，提供了安全性評估和質(zhì)量風(fēng)險控制的概念。下表1為ICH M7中基于5分類(lèi)系統的遺傳**雜質(zhì)控制策略：
根據以上遺傳**雜質(zhì)控制策略，第一步應對雜質(zhì)進(jìn)行分類(lèi)。分類(lèi)流程為：
①通過(guò)數據庫和文獻檢索致癌性和細菌致突變性數據，據表1將其歸為1類(lèi)，2類(lèi)或5類(lèi)。
②當沒(méi)有足夠的致突變性/致癌性研究結果，應進(jìn)行構效關(guān)系（SAR）評估，著(zhù)重關(guān)注細菌突變的預測，這可能將雜質(zhì)歸為3類(lèi)，4類(lèi)或5類(lèi)。
首先，致癌性和致突變性數據的檢索可在以下數據庫中查找：
①TOXNET： https://toxnet.nlm.nih.gov/，其中包括TOXLINE(毒理學(xué)文獻目錄庫)，HSDB(危險物質(zhì)數據庫)，CCRIS(化學(xué)致癌作用研究信息系統)，GENE-TOX(遺傳毒理學(xué)數據庫)，IRIS(風(fēng)險評估數據系統)，CPDB(致癌性數據庫)等等
②ECHA(歐洲化學(xué)品管理局): https://www.drugfuture.com/toxic/
③IPCS(國際化學(xué)品安全規劃署): http://www.inchem.org/
④化學(xué)物質(zhì)**數據庫：https://www.drugfuture.com/toxic/等
其次用構效關(guān)系進(jìn)行評估。國內推薦采用基于專(zhuān)家知識規則的Derek和基于統計學(xué)的Sarah兩類(lèi)(Q)SAR評價(jià)系統，對雜質(zhì)進(jìn)行評價(jià)和分類(lèi)。Derek和Sarah都是由英國Lhasa公司研制的，在EMA、美國FDA相關(guān)指導原則中均被推薦的軟件。Derek是經(jīng)典的SAR毒理學(xué)預測軟件，可以對包括遺傳**、致癌性等在內的59個(gè)毒理學(xué)預測終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)。Sarah是基于統計的(Q)SAR軟件，主要是配合專(zhuān)家知識規則的軟件，對藥物雜質(zhì)的致突變性進(jìn)行預測。
對藥物雜質(zhì)進(jìn)行正確分類(lèi)后，就可對雜質(zhì)進(jìn)行合理控制，控制策略要點(diǎn)如下：
陽(yáng)性致癌性數據雜質(zhì)的可接受限度（PDE）可通過(guò)致癌力和現行外推法計算獲得。如已知某化合物的致癌性數據TD50值 (給予劑量TD50的患癌風(fēng)險為1/2)，通過(guò)線(xiàn)性外推至10-5致癌風(fēng)險的劑量則是TD50/50000。查詢(xún)TD50的數據庫為：The Carcinogenic Potency Database (CPDB) https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/。另， ICH M7增補指南對于15個(gè)遺傳**或致癌性明確的化合物進(jìn)行了AIs或PDEs的計算和規定。
對于具有閾值證據的致突變雜質(zhì)，PDE的計算應根據無(wú)可見(jiàn)作用劑量（NOEL）和不確定因子（UF）計算，公式為PDE=(NOEL/NOAEL/(F1×F2×F3×F4×F5)。NOEL(NOAEL)可由以上提及的數據庫檢索獲取。
對于無(wú)閾值證據的雜質(zhì)，ICH M7引入了TTC（a threshold of toxicological concern）的概念，為可接受其風(fēng)險的攝入量1.5μg/天。相當于一個(gè)具有遺傳**的雜質(zhì)，每人每天攝入1.5μg時(shí)其風(fēng)險被認為是可以忽略的（終生暴露情況下理論患癌風(fēng)險小于十萬(wàn)分之一）。根據TTC計算遺傳**雜質(zhì)限度的公式如下（1ppm=1μg/g）:雜質(zhì)限度（ppm）=TTC(1.5μg/天)/每日劑量（g/天）。
基因**雜質(zhì)的控制貫穿藥品研制的全生命周期，是一項復雜精細的工程。華海的纈沙坦事件又一次將基因**推向風(fēng)口浪尖，可見(jiàn)其將是未來(lái)藥品審評的重要關(guān)卡。本文只是對基因**預測與控制的重點(diǎn)知識進(jìn)行概述，更多的還需在實(shí)踐中深入評析。
參考文獻：
1.祝清芬，魏霞等，左羥丙哌嗪和羥苯磺酸鈣中 2 個(gè) 1 類(lèi)雜質(zhì)的遺傳**（Q）SAR 評價(jià)及質(zhì)控限度評估。
2.王旸，遺傳**雜質(zhì)的控制。
作者簡(jiǎn)介：半夏，藥學(xué)碩士，專(zhuān)注于新藥動(dòng)態(tài)和制藥行業(yè)展望，期待為制藥行業(yè)提供有利信息，助力醫藥事業(yè)發(fā)展。
點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
