近日，《中國新聞周刊》對我國"超級真菌"--耳念珠菌的感染情況進(jìn)行了報道，據中國工程院院士、第二軍醫大學(xué)長(cháng)征醫院皮膚科廖萬(wàn)清教授介紹："截至目前，中國已確認18例超級真菌臨床感染病例。"由于超級真菌的高致死率（高達60%以上），該細菌感染備受各界關(guān)注。美國疾病控制與預防中心（CDC）已經(jīng)將耳念珠菌列入"緊急威脅"名單，此外，英國、日本、印度等國的"超級真菌"控制形勢也非常嚴峻。并且，由于目前尚未有特效藥物，超五成的"超級真菌"感染者會(huì )在90天內死亡，如此嚴峻的形勢，給我們制藥人提出了非常迫切的要求。
一．關(guān)于"超級真菌"--耳念珠菌
"超級真菌"的學(xué)名為耳念珠菌，該真菌最初于2009年在日本首次發(fā)現，此后迅速蔓延，目前已經(jīng)報道分離得到"超級真菌"的國家包括：北美洲（加拿大和美國）、南美洲（哥倫比亞、巴拿馬和委內瑞拉）、歐洲（德國、法國、挪威、西班牙、英國、瑞士、俄羅斯、比利時(shí)和奧地利）、非洲（南非、肯尼亞）和亞洲（印度、以色列、日本、科威特、阿曼、巴基斯坦、韓國、中國、馬來(lái)西亞、沙特阿拉伯和阿拉伯聯(lián)合酋長(cháng)國）。其中，奧地利、比利時(shí)、中國、馬來(lái)西亞、挪威、俄羅斯、瑞士以及阿拉伯聯(lián)合酋長(cháng)國等眾多國家，可謂是席卷全球。
從危害來(lái)看，耳念珠菌能夠使患者血液、肺部、尿道、表傷口感染以及耳道等部位的感染。耳念珠菌感染的外部環(huán)境因素與其他致病念珠菌的感染相似，危險因子包括：內置導管（尿、中心靜脈、動(dòng)脈導管）、侵入性醫療操作（手術(shù)）和設備、呼吸器械的使用、長(cháng)期住院、重癥監護病房（ICU）患者，持續使用廣譜抗真菌或抗生素治療或免疫抑制劑治療，以及合并有其他疾病如糖尿病和艾滋病患者等。了解這些，對耳念珠菌感染的預防有一定意義。
二．"超級真菌"藥敏及耐藥
迄今為止，我們尚未建立耳念珠菌的抑菌濃度( minimum inhibitory concentration，MIC)用藥標準，如果參考其他念珠菌的用藥標準，結果會(huì )發(fā)現幾乎所有菌株對氟康唑高度耐藥，半數以上對伏立康唑耐藥，1/3菌株對兩性霉素B耐藥(MIC≥2μg/mL)，少數菌株對棘白菌素也耐藥。有研究人員參照美國臨床和實(shí)驗室標準化協(xié)會(huì )( Clinical andLaboratory Standards Institute，CLSI)推薦的微量肉湯稀釋法測定90株耳念珠菌對常用抗真菌藥物的敏感性，結果顯示對氟康唑、兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和卡泊芬凈存在較高的MIC90值，分別為64、4、8和1 μg/mL（圖一）。
圖一 90株耳念珠菌對常用抗真菌藥物的體外敏感性
筆者調研發(fā)現，對于耳念珠菌對抗真菌藥物耐藥機制目前仍然是一個(gè)謎，僅有一些零星報道指出其耐藥性可能是在抗真菌藥物選擇壓力下誘導快速突變而導致。
三．"超級真菌"的尷尬現狀：無(wú)藥可用
由于"超級真菌"對唑類(lèi)、多烯類(lèi)和棘白菌素類(lèi)等主要抗真菌藥物均耐藥，給治療帶來(lái)了很大的困難。藥物研究人員在該方面也做了很大的努力，圖二顯示了2009-2018年研究耳念珠菌期刊按月平均發(fā)表數量，由圖可見(jiàn)，近年來(lái)關(guān)于"超級真菌"的研究數量不斷攀升。
圖二 2009-2018年研究耳念珠菌期刊按月平均發(fā)表數量
但不足的是，感染耳念珠菌的患者（多數不到90天的壽命）顯然等不到新藥的成功開(kāi)發(fā)，僅有這些文章的發(fā)表是遠遠不夠的。目前藥企報道的對耳念珠菌有效的藥物，像Viamet Pharmaceuticals旗下的VT-1598尚處于臨床前開(kāi)發(fā)；默克旗下的SCY-078也尚處于臨床開(kāi)發(fā)階段（一項針對30名耳念珠菌患者的臨床試驗尚未完成）。
圖三 VT-1598及SCY-078結構式
四．目前應對措施及展望
在沒(méi)有特效藥物的情況下，的應對措施就是預防；可以說(shuō)，相對于美國的大量爆發(fā)，我國的預防做的還是相對完善的，但仍然可以從"超級細菌"的來(lái)源、發(fā)病機制等方面給著(zhù)手，進(jìn)一步加強預防。其次，感染者在醫生的指導下進(jìn)行相應的治療也是有必要的。
值得期待的是，從前面分析我們也可以看出，目前對于"超級真菌"的研究日益增多，相關(guān)藥物雖然進(jìn)展較為緩慢，但也已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床，SCY-078還獲得了FDA的孤兒藥認證。因此，我們可以相信，針對"超級真菌"的藥物一定可以開(kāi)發(fā)出來(lái)。當然目前形勢的嚴峻性給我們制藥人提出了更高、更迫切的要求，讓我們一起努力，別讓患者等太久！
參考文獻：
1. 耳道念珠菌感染現狀與研究進(jìn)展，《中國真菌學(xué)雜志》，2018；
2. "超級真菌"耳念珠菌研究進(jìn)展，《菌物學(xué)報》，2018；
3. Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of SCY-078 in Patients With Candidiasis Caused by Candida Auris (NCT03363841)；
4. 抗真菌藥物及其耐藥機制研究進(jìn)展；《生物技術(shù)通訊》，2018.
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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