新聞事件
最近一種對多種藥物耐藥真菌在美國及世界各地的蔓延引起業(yè)界和公眾關(guān)注。這個(gè)叫做C.auris的真菌最早于2009年在日本發(fā)現，自2013年進(jìn)入美國以來(lái)已經(jīng)有近600例確認感染，主要發(fā)生在紐約、芝加哥等大城市及周邊的醫院。雖然感染者多為免疫能力低下的重癥患者，但30-60%的死亡率還是引起CDC的高度關(guān)注。
這種真菌對氟康唑普遍耐藥，對其它真菌藥物也有不同程度耐藥，所以威脅較大。C.auris傳染性較強、而且不容易診斷，也成為一個(gè)危險因素。多位大佬認為這是一個(gè)需要業(yè)界認真對待的威脅，恰巧昨天《自然通信》發(fā)表一篇從螞蟻共生菌尋找新型抗生素的工作、發(fā)現一個(gè)天然產(chǎn)物對C.auris有效，今天就談?wù)勥@個(gè)事。
藥源解析
上周紐約時(shí)報發(fā)表一篇影響很大的文章報道C.auris，因為芝加哥是重災區所以昨天本地電視和廣播都報道了這件事?；瘜W(xué)大牛Schreiber說(shuō)這是對化學(xué)家一個(gè)緊急挑戰、大家需要馬上行動(dòng)，Alnylam CEO Maraganore說(shuō)這個(gè)主要健康威脅需要創(chuàng )新、但支付系統要改進(jìn)以吸引資本。去年CDC局長(cháng)說(shuō)這可能是一個(gè)災難性威脅，不僅美國、世界已有20幾個(gè)國家發(fā)現了這類(lèi)真菌。與C.auris基因組成類(lèi)似、對已有藥物多重耐藥的真菌早就有報道，但這些真菌傳染性較差、所以不常見(jiàn)。這個(gè)C.auris似乎已經(jīng)練成超級真菌的全部武功，包括唑類(lèi)藥物靶點(diǎn)ERG11變異、酯酶/轉運蛋白的過(guò)度表達等。
雖然大家經(jīng)常說(shuō)耐藥細菌和真菌是個(gè)嚴重健康威脅，但因為市場(chǎng)潛力有限難以吸引資本進(jìn)入，上一個(gè)新機理抗真菌藥物的上市已經(jīng)是30多年前的事情。天然產(chǎn)物是細菌之間比武的武器，所以是抗生素的主要來(lái)源。過(guò)去抗生素主要從土壤里的細菌、尤其是放線(xiàn)菌如鏈霉菌的次級代謝產(chǎn)物中尋找，寄希望于這些明爭暗斗幾十億年的老江湖積累了足夠暗器。但現在這個(gè)策略已經(jīng)遭遇邊際遞減規律折磨，多數工作只是在重新發(fā)現已知抗生素?！蹲匀煌ㄐ拧返倪@個(gè)工作另辟蹊徑，選擇了演化路徑截然不同的昆蟲(chóng)共生菌作為突破口。作者通過(guò)大規模分離、生物活性測試、基因組、代謝組、和體內體外模型發(fā)現一個(gè)叫做cyphomycin的新抗生素，在動(dòng)物實(shí)驗中對耐藥真菌依然敏感。
昆蟲(chóng)生活環(huán)境惡劣、免疫能力有限，所以依賴(lài)共生菌應對感染。全球有500多萬(wàn)種昆蟲(chóng)，每種都有一部辛酸史、經(jīng)歷的演化壓力各不相同，所以是個(gè)天然、高度多樣化的化合物庫。作者發(fā)現放線(xiàn)菌在多數昆蟲(chóng)中存在（56%），并且比土壤放線(xiàn)菌對真菌、革蘭氏陰性菌、陽(yáng)性菌的活性更高?；驅W(xué)研究顯示這些昆蟲(chóng)放線(xiàn)菌的演化路徑與土壤菌不同、而且高度多樣化，71%的生物合成基因族只存在于單個(gè)基因組。LCMS技術(shù)對次級代謝產(chǎn)物的化學(xué)分析也驗證了基因學(xué)結果，59%的分子特征隸屬于單個(gè)菌株、80%不超過(guò)四種菌株，而且多數分子特征為昆蟲(chóng)共生菌代謝產(chǎn)物特有。對活性組分的跟蹤最后找到cyphomycin，體外實(shí)驗顯示對耐藥菌、包括C.auris（MIC 4 ug/mL）活性較高，并有一定體內活性。
雖然cyphomycin離成藥尚有距離，但畢竟是個(gè)可靠的先導物。雖然分子結構不算簡(jiǎn)單，但提高活性、降低**、改善PK等目標現在的技術(shù)都可以做到。傳染疾病來(lái)襲可以非常迅猛，如當年的HIV危機。當然如果有足夠吸引力學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)的反應也可以同樣迅猛，艾滋病在美國出現15年后主要藥物就都已經(jīng)上市、令死刑變成慢性病。希望C.auris能好自為之、不要制造太多麻煩，藥物化學(xué)家的燒瓶可不是吃素的。制藥界不會(huì )允許被PD-1藥物從晚期癌癥挽救回來(lái)的病人栽在C.auris手上。
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