作為一種全新的靶向治療策略，以VEGF-VEGFR為靶點(diǎn)的抗血管生成藥，將腫瘤血管微環(huán)境作為切入點(diǎn)，一方面可切斷腫瘤細胞的營(yíng)養來(lái)源，抑制腫瘤生長(cháng)；另一方面糾正腫瘤血管異常的結構和功能，增加抗癌藥物的通透率，提高抗癌效果。
抗血管生成藥物主要分為兩大類(lèi)：一類(lèi)是大分子單抗，如貝伐珠單抗；一類(lèi)是小分子酪氨酸酶抑制劑，如阿帕替尼、安羅替尼、呋喹替尼等。
表1 抗血管生成靶向藥物
安維汀雖吸金5000億，高價(jià)仍限制可及率
貝伐珠單抗（安維?。┳鳛槿蚴讉€(gè)抗血管生成的單抗藥物，通過(guò)與VEGF結合，抑制血管內皮細胞增殖和活化，發(fā)揮抗血管生成及抗腫瘤的作用，其已經(jīng)廣泛用于結直腸癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌等多癌種的治療。上市15年，全球銷(xiāo)售額已達約5000億元（770億美元），已經(jīng)成為歐美市場(chǎng)抗腫瘤治療的基礎用藥。
圖2 貝伐珠單抗全球銷(xiāo)售額
2010年，安維汀在國內上市。自上市后，其銷(xiāo)售額一直保持穩定增長(cháng)。2017年年底，安維汀出現大幅降價(jià)，并納入醫保，但高昂的藥品單價(jià)還是明顯限制了藥物可及率，適宜人群中的使用率不足20%。
圖3 我國貝伐珠單抗PDB銷(xiāo)售額
安維汀國內生物類(lèi)似藥將加速上市
貝伐珠單抗專(zhuān)利將在2019年到期，其生物類(lèi)似藥的研發(fā)如火如荼，其中進(jìn)展最快的是齊魯制藥和信達生物。2018年10月，齊魯制藥的QL1101被納入第三十三批優(yōu)先審評程序藥品注冊申請，首個(gè)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥將被加速上市。另外，信達生物IBI305、嘉和生物GB222、恒瑞醫藥BP102、正大天晴TQ-B2302等都在積極進(jìn)行著(zhù)III期臨床試驗。
表2 國內貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥研發(fā)進(jìn)展
分子替尼類(lèi)，適應癥仍需不斷擴充
腫瘤血管生成是實(shí)體腫瘤發(fā)展和轉移的關(guān)鍵步驟，小分子替尼類(lèi)的抗血管生成藥物，在胞內對VEGF信號通路進(jìn)行抑制，阻抑腫瘤血管的生成，抑制腫瘤生長(cháng)。
阿帕替尼，全球第一個(gè)在晚期胃癌中證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥，也是目前晚期胃癌靶向藥中唯一一個(gè)口服制劑，可明顯提高患者的依從性。阿帕替尼上市3年，銷(xiāo)售額呈現翻倍增長(cháng)，加之2017年其被納入醫保，2018年依舊保持強勁增速，預計2020年阿帕替尼市場(chǎng)銷(xiāo)售額將突破30億元。
圖4 阿帕替尼PDB樣本醫藥銷(xiāo)售額
安羅替尼是中國首個(gè)、全球唯一獲批的晚期NSCLC三線(xiàn)治療藥物，上市之初即被納入2018版《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南》。其臨床試驗結果顯示，較安慰劑組患者，安羅替尼組患者的PFS可顯著(zhù)延長(cháng)3.8個(gè)月，OS顯著(zhù)延長(cháng)2.4個(gè)月。隨著(zhù)2018年其被納入醫保報銷(xiāo)目錄，未來(lái)其市場(chǎng)滲透率將進(jìn)一步提高，銷(xiāo)售的峰值有望達30億元。
呋喹替尼則是一款名副其實(shí)的國產(chǎn)藥，較安慰劑組，服用呋喹替尼組的結直腸癌患者的生存期可顯著(zhù)延長(cháng)2.7個(gè)月，且肝 臟**為同類(lèi)藥。
在肯定三個(gè)替尼藥物的同時(shí)，也需提出更高要求：目前三個(gè)藥物的獲批適應癥均單一，其余多個(gè)癌種的適應癥急需擴展，各自廠(chǎng)家的相關(guān)臨床試驗均緊鑼密鼓地進(jìn)行中。
表3 國內抗血管生成TKI靶向藥適應癥臨床進(jìn)展
結語(yǔ)
抗血管生成藥物雖仍以細胞內的信號通路為靶點(diǎn)，但不同于EGFR等靶向藥物，其不僅針對腫瘤細胞本身，更是針對腫瘤細胞賴(lài)以生存的微環(huán)境。隨著(zhù)進(jìn)口抗血管生成單抗藥物專(zhuān)利到期，未來(lái)國內生物類(lèi)似藥的上市將惠及更多癌癥患者：與其它抗癌藥物聯(lián)用，限度抑制腫瘤細胞增殖和轉移，實(shí)現全面抗癌！
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