中科院昆明動(dòng)物所姚永剛課題組闡明了核受體過(guò)氧化物酶體α（PPARA）激動(dòng)劑——吉非羅齊和匹立尼酸的抗阿爾茨海默氏癥分子機制。相關(guān)成果日前發(fā)表于《自噬》雜志。
阿爾茨海默氏癥（AD）的發(fā)病機理非常復雜，其中血脂異常是AD的重要風(fēng)險因素之一。有研究發(fā)現，PPARA基因的遺傳變異與AD風(fēng)險相關(guān)。自噬是溶酶體介導的一種普遍存在的機體內細胞降解自身細胞器以及功能異常蛋白的過(guò)程。大量研究表明，自噬功能障礙在A(yíng)D的發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用，因此誘導自噬的發(fā)生有望成為治療AD的新視角。
姚永剛課題組從分子、細胞和小鼠動(dòng)物模型等多個(gè)層次開(kāi)展了系統研究。在細胞層面，研究發(fā)現，美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療高血脂的藥物——吉非羅齊和匹立尼酸作為PPARA的激動(dòng)劑，可激活自噬從而對Aβ進(jìn)行清除。在A(yíng)D小鼠模型層面，吉非羅齊和匹立尼酸能有效誘導星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞活化，使其聚集在A(yíng)β斑塊周?chē)?，進(jìn)一步顯著(zhù)增強星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬和降解功能，從而改善Aβ病理生理學(xué)特征。并且該效應與自噬的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起。最終，吉非羅齊和匹立尼酸可顯著(zhù)改善AD小鼠受損的神經(jīng)元結構與功能，并顯著(zhù)提升AD模型小鼠的學(xué)習與記憶能力。
該研究為FDA批準的治療高血脂癥的藥物吉非羅齊進(jìn)行AD治療臨床試驗提供了實(shí)驗依據。
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