非小細胞肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，對人類(lèi)身體健康造成極大的威脅，近年來(lái)其發(fā)病率和病死率均呈明顯的上升趨勢。大部分患者被確診時(shí)，已處于晚期，錯失了的治療時(shí)機。當前臨床上用于治療非小細胞肺癌的藥物主要是2011年第一代抑制劑Crizotinib，以及隨后出現的第二代抑制劑Ceritinib、Alectinib和Brigatinib。
1、克唑替尼（Crizotinib） 的研發(fā)之旅
美國Sugen公司為了開(kāi)發(fā)出新型的c-Met抑制劑，通過(guò)高通量對數千個(gè)吲哚-2-酮類(lèi)衍生物進(jìn)行活性篩選，發(fā)現衍生物A對c-Met具有較好的抑制活性，可作為具有較好開(kāi)發(fā)前景的苗頭化合物。研究員為進(jìn)一步增強衍生物A對c-Met的抑制活性，根據蛋白質(zhì)同源模建獲得的結構信息，在吡咯環(huán)和吲哚-2-酮母核上分別引入氨基甲?；魏桶被酋；?，得到化合物A1，活性篩選發(fā)現，該衍生物可有效的抑制細胞內c-Met的自動(dòng)磷酸化(IC50=10nmol/L)，但選擇性差。為進(jìn)一步提高其選擇性，引入2,6-二氯苯甲基磺?；?，得到了可選擇性的抑制GTL-16細胞中c-Met的自動(dòng)磷化衍生物A2(IC50=9nmol/L)，且活性與A1相當。但是衍生物A2具有親脂性高、水溶性差、滲透性低、代謝清除率高及分子量大等缺點(diǎn)，因此該衍生物的成藥性差。隨后，輝瑞制藥對衍生物A2與c-Met的共結晶進(jìn)行分析后，在原有的基礎上，保留衍生物的有效藥效團，并對其結構進(jìn)行簡(jiǎn)化得到5-苯基-3-芐氧基-2-氨基吡啶骨架結構的衍生物A3，其中5-苯基部分指向溶劑區，可用來(lái)進(jìn)行結構修飾降低其親脂性。對其進(jìn)一步進(jìn)行構效關(guān)系及藥代動(dòng)力學(xué)研究，優(yōu)選出臨床候選藥物Crizotinib。該候選藥物對c-Met及其敏感細胞株均表現出很強的抑制活性，且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在進(jìn)行的120多種激酶選擇性研究中發(fā)現，Crizotinib對間變性淋巴瘤激酶及其陽(yáng)性細胞表現出顯著(zhù)的抑制活性。
Crizotinib的開(kāi)發(fā)起源于Sugen公司的c-Met抑制劑研發(fā)項目，是首個(gè)經(jīng)合理藥物設計獲得的抗腫瘤藥物，因此其研發(fā)思路對其他藥物的開(kāi)發(fā)具有重要的指導意義。
2、色瑞替尼（Ceritinib） 的研發(fā)之旅
Novartis公司通過(guò)高通量篩選技術(shù)對激酶化合物庫進(jìn)行篩選發(fā)現化合物B具有較好的開(kāi)發(fā)前景，活性檢測發(fā)現，該衍生物對間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性細胞株增殖具有較好的抑制活性。分析其同源蛋白質(zhì)模建發(fā)現，該衍生物可以嵌入到間變性淋巴瘤激酶的疏水口袋。
通過(guò)肝微粒體代謝試驗證明，衍生物B可被氧化代謝為高活性的離子化合物B1，而谷胱甘肽可對該離子化合物進(jìn)行捕獲并進(jìn)行加成反應得到衍生物B2。且有試驗證明，具有較高活性的代謝產(chǎn)物可在一定程度上引起藥物特異性反應，從而產(chǎn)生一定的毒副作用。為避免有毒代謝產(chǎn)物的生成，研究者對具有水溶性的脂肪胺部分進(jìn)行了相應的結構改造，避免了1，4-二氨基醌結構的形成。研究發(fā)現，利用異丙氧基替換甲氧基得衍生物B3，不僅保持了衍生物對間變性淋巴瘤激酶的抑制活性，而且還提高了其選擇性。另外在異丙氧基的對位引入甲基后，得衍生物B4，明顯的提高了衍生物的代謝穩定性。在此基礎上進(jìn)行進(jìn)一步的構效關(guān)系及藥代動(dòng)力學(xué)研究，最終確定了Ceritinib，藥理實(shí)驗發(fā)現，Ceritinib對間變性淋巴瘤激酶具有較好的抑制活性。
3、艾樂(lè )替尼（Alectinib）的研發(fā)之旅
Alectinib是由羅氏公司控股的日本中外制藥Chugai公司研發(fā)而成的。Chugai公司通過(guò)高通量篩選技術(shù)對激酶化合物庫進(jìn)行篩選發(fā)現具有四環(huán)母核結構的衍生物C具有較好的開(kāi)發(fā)前景?；钚院Y選發(fā)現，該衍生物對間變性淋巴瘤激酶具有較好的抑制活性，而對c-Met幾乎沒(méi)有抑制活性，這表明，該衍生具有較好的選擇性，且毒副作用較小。因此Chugai公司通過(guò)結構優(yōu)化發(fā)現，利用吡咯環(huán)替換呋喃環(huán)后，并在母核上引入氰基得到C1，活性測定發(fā)現，C1的活性提高了近千倍；隨后再引入4-（3-氧雜環(huán)丁基）哌嗪片段后得具有全新骨架的衍生物C2，且研究發(fā)現，該衍生物的代謝穩定性得到了相應的提高。為進(jìn)一步提高C2的選擇性，Chugai公司對間變性淋巴瘤激酶進(jìn)行了同源模建，對化合物C2進(jìn)行了分子對接分析，發(fā)現在9-位引入乙基這樣的一個(gè)親脂性取代基，提高了選擇性，得到了化合物C3。繼續對8-位取代基的結構進(jìn)行優(yōu)化，最終得到了具有開(kāi)發(fā)前景的Alectinib。
4、布格替尼（Brigatinib）的發(fā)現之旅
ARIAD制藥公司對SRC抑制劑AP23464中的二甲基氧化磷片段產(chǎn)生了濃厚的興趣。它們在2，4-二芳氨基嘧啶母核中引入該片段，從而設計合成了一系列含磷的嘧啶衍生物，最終得到了候選藥物AP26113，即Brigatinib。在體外間變性淋巴瘤激酶繼發(fā)性突變細胞模型中，Brigatinib可高效抑制17個(gè)間變性淋巴瘤激酶繼發(fā)性突變，IC50介于9nmol/L和184nmol/L之間。
隨著(zhù)分子生物學(xué)和高通量篩選技術(shù)的快速發(fā)展，藥物研發(fā)也逐步向“個(gè)性化”、“精準化”邁進(jìn)。與大多數藥物一樣，治療非小細胞肺癌的藥物也不可避免的出現耐藥性及各種毒副作用，而科學(xué)家們也在一步一步克服險阻，朝著(zhù)耐藥性低且毒副作用小的更高效藥物邁進(jìn)。
參考資料
[1] A Selectivesmall molecule inhibitor of c -Met kinase inhibits c -Met-dependent phenotypes in vitro and exhibits cytoreductive antitumor activity in vivo.
[2] Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17 -tetrahydro -2H -8,4 -(metheno)pyrazolo [4,3 -h] [2,5,11] - benzoxadiaz-acyclotetradecine-3-carbonitrile(PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros on.
[3] Discovery of entrectinib:a new 3 -aminoindazole as a potent anaplastic lymphoma kinase(ALK), c-ros oncogene 1 kinase (ROS1), and pan-tropomyosin receptor kinases (Pan-TRKs)inhibitor.
[4] Chaptertwenty-five case history: XalkoriTM (Crizotinib), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK)for cancer treatment.
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