Daniel Cohen博士是世界著(zhù)名的遺傳學(xué)家和現代遺傳學(xué)的先驅。他在法國Généthon實(shí)驗室的工作對人類(lèi)基因組圖譜的發(fā)布做出了杰出的貢獻。隨后，他將大數據和自動(dòng)化引入基因組學(xué)的研究，他和他的團隊第一次證明可以用超快速計算來(lái)加快DNA樣本的分析。

       然而，在基因組學(xué)出現25年后，它給世界帶來(lái)的革命性醫療突破卻不如很多人的預期。如今，Cohen博士是一家名為Pharnext的法國醫藥公司的首席執行官。在他看來(lái)，基因多效性（pleiotropy）是讓藥物研發(fā)人員在攻克世界上的頑疾時(shí)一籌莫展的原因之一。“身體中任何蛋白都有很多功能，”他說(shuō)：“就好比你作為一個(gè)人在社會(huì )中有很多功能。”

       Cohen博士不但意識到基因多效性的重要性，而且他認為借助人工智能（AI），Pharnext和其它醫藥公司在不久的將來(lái)，能夠利用它來(lái)開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物組合，治療多種疾病。

       老藥新用，AI助力開(kāi)發(fā)創(chuàng )新組合療法治療罕見(jiàn)病

       在Pharnext公司，Cohen博士和他的團隊使用AI賦予了“老藥新用”新的定義。他們可以從已有藥物中發(fā)現創(chuàng )新藥物組合，讓組合療法產(chǎn)生單個(gè)成分無(wú)法達到的治療效果。他們的長(cháng)遠目標是利用機器學(xué)習來(lái)精簡(jiǎn)藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程，更為有效地構建藥物研發(fā)管線(xiàn)。

       與Pharnext公司擁有相同理念的公司還包括像谷歌和IBM這樣的科技巨頭，以及像Insilico Medicine，Recursion Pharmaceuticals，和BenevolentAI這樣的初創(chuàng )公司。它們都深入投資AI工具，使用它們來(lái)分析上百萬(wàn)藥物樣本和患者數據，從中發(fā)現具有重要意義的規律。

       而Pharnext公司10多年來(lái)應用AI解決醫學(xué)問(wèn)題的努力達到了一個(gè)重要的里程碑。去年10月，Pharnext開(kāi)發(fā)的組合療法PXT3003，在治療腓骨肌萎縮癥1A亞型（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT1A）的3期臨床試驗中獲得了積極結果。CMT1A是一種神經(jīng)退行性疾病，致病的主要原因是患者攜帶的PMP22基因拷貝擴增，導致PMP22蛋白水平上升。這會(huì )導致保護神經(jīng)的髓鞘損傷，神經(jīng)也會(huì )逐漸死亡，肌肉出現萎縮。

       3期臨床試驗結果表明PXT3003不但能夠穩定CMT患者的病情，而且能夠幫助細胞再生?；颊叩膬身棜埣矙z測指標出現了統計顯著(zhù)改善，而其它現有療法只能延緩患者衰退的速度?；谶@些結果，FDA今年2月授予了這一療法快速通道資格，這款創(chuàng )新組合療法有望在2020年上市。值得一提的是，這款在研新藥已經(jīng)在中國獲得了優(yōu)先審評資格，有望加速進(jìn)入中國，為CMT1A患者造福。

       這不僅是治療CMT方面邁出重要一步，而且人工智能縮短藥物開(kāi)發(fā)路徑的能力具有深遠的影響。臨床前檢測和臨床試驗通常需要8-10年的時(shí)間，從頭開(kāi)始開(kāi)發(fā)一款創(chuàng )新藥可能為這一過(guò)程再加上7年以上的時(shí)間。而PXT3003的開(kāi)發(fā)過(guò)程與之相比簡(jiǎn)潔了許多，AI幫助Pharnext選擇了三款已有藥物構成了新的組合：巴氯芬（baclofen）是一款肌肉松弛劑；納曲酮（naltrexone）用來(lái)治療阿 片類(lèi)藥物依賴(lài)性；和山梨糖醇（sorbitol）通常用作瀉藥。因為這些藥物已經(jīng)被廣泛使用，Pharnext公司可以跳過(guò)檢驗安全性的1期臨床試驗，并且消除了“從頭開(kāi)始”的藥物開(kāi)發(fā)階段。

       除了這一研發(fā)項目之外，Pharnext還將進(jìn)行治療阿茲海默病的2期臨床試驗和治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）的2期臨床試驗，治療這兩種疾病的在研療法也是利用AI從已有藥物中構建的新組合療法。如果這些試驗獲得成功，這種藥物開(kāi)發(fā)模式可能掀起“老藥新用”的熱潮。

       基于網(wǎng)絡(luò )理論，人工智能幫助解決生物學(xué)的復雜性

       在現代遺傳學(xué)研究的初期，幾乎沒(méi)有人預見(jiàn)到疾病生物學(xué)蘊含的巨大復雜性。在人類(lèi)基因組圖譜最初完成時(shí)，人們以為獲得了人體如何工作的一本說(shuō)明書(shū)。根據基因組圖譜，我們就能夠找到解釋特定疾病的那個(gè)基因，并且幫助發(fā)現治愈疾病的療法。

       一定程度上說(shuō)，這些研究確實(shí)為我們帶來(lái)了無(wú)上的瑰寶。例如遺傳學(xué)家Nancy Wexler博士通過(guò)研究委內瑞拉亨廷頓病患者的家族史，最終發(fā)現了在單個(gè)基因上的突變能夠預測一個(gè)人會(huì )不會(huì )得上這一疾病。

       然而，科學(xué)家們很快發(fā)現基因與疾病之間的聯(lián)系并不總是那么簡(jiǎn)單，像癌癥和阿茲海默病這樣的復雜疾病并不是因為一個(gè)基因的突變而產(chǎn)生。如今，Cohen博士和其它有識之士認為“化繁為簡(jiǎn)”的科研方式與藥物開(kāi)發(fā)的效率下降之間有著(zhù)重要的聯(lián)系。這種效率下降導致一款新療法獲得FDA批準的成功率只有10%，而且藥物開(kāi)發(fā)成本迅速上升。

       近年來(lái)，科學(xué)家們開(kāi)始在網(wǎng)絡(luò )理論的幫助下開(kāi)始解決生物復雜性的問(wèn)題。網(wǎng)絡(luò )理論的著(zhù)名科學(xué)家，東北大學(xué)（Northeastern University）的Albert-László Barabási博士認為，疾病就像一個(gè)壞信號通過(guò)網(wǎng)絡(luò )從基因傳播到蛋白，再傳播到細胞和組織，直到所有對網(wǎng)絡(luò )的擾亂最終表現為我們通常熟悉的疾病癥狀。

       復雜疾病是無(wú)數種影響的綜合結果，因為基因多效性意味著(zhù)任何蛋白可能在身體的不同部位發(fā)揮作用。像Pharnext這樣的初創(chuàng )公司假設藥物也可以具有多效性，它們可以與多種蛋白互動(dòng)，在體內可以產(chǎn)生多種作用。想要發(fā)現能夠解決復雜疾病的藥物組合，我們必須把機器學(xué)習從海量數據中發(fā)現規律的重要能力，與疾病發(fā)生的結構化機制有機地結合在一起。

       而這需要計算機科學(xué)家和生物學(xué)家之間合作關(guān)系的進(jìn)化。新一代的機器學(xué)習手段能夠吸收非常多的數據，并且發(fā)現超越相關(guān)性的洞見(jiàn)。然而，駕馭這些“深度學(xué)習”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，讓它們能夠產(chǎn)生預測能力，仍然需要構筑一些精密的算法系統。

       GNS Healthcare公司的創(chuàng )始人兼首席執行官Colin Hill先生就是構筑這些算法系統的工程師之一。他在麻省劍橋創(chuàng )建的公司已經(jīng)花了18年的時(shí)間開(kāi)發(fā)一種稱(chēng)為REFS的計算機系統。GNS公司已經(jīng)從安進(jìn)（Amgen）公司的風(fēng)投部和新基公司，以及其它投資人那里募集了3800萬(wàn)美元，致力于構建和調試疾病的計算機模型。在最近發(fā)表的一系列研究中，GNS詳細描述了REFS系統模擬像帕金森病這樣的復雜疾病時(shí)表現出的潛力。

       帕金森病是一種非常復雜的神經(jīng)退行性疾病，它的復雜性和導致疾病的多效性因子讓已有療法的療效非常不一致。然而對于帕金森病來(lái)說(shuō)，基因缺陷導致的一系列網(wǎng)絡(luò )相互作用具有特定的特征，而且運動(dòng)能力的破壞是疾病進(jìn)展最可靠的指標。通過(guò)將帕金森病患者和健康對照組的遺傳信息導入REFS系統，它可以幫助GNS生成超過(guò)100個(gè)計算機模型，預測導致運動(dòng)功能惡化的機制。這些模型可以幫助發(fā)現原先未知的基因突變，它們可能加快疾病惡化速度。

       這只是這一模型的第一步應用。使用這些發(fā)現，GNS能夠讓計算機模擬5000種不同的隨機對照臨床試驗，每一個(gè)臨床試驗用來(lái)預測不同治療方法會(huì )帶來(lái)什么樣的疾病進(jìn)展。這種迅速的檢測比用真正人類(lèi)臨床對照試驗來(lái)獲得同樣的結果要迅速得多。GNS公司已經(jīng)與其它醫藥企業(yè)達成合作，應用類(lèi)似的手法來(lái)篩選治療糖尿病、ALS、多發(fā)性骨髓瘤、和乳腺癌等疾病的潛在療法。

       “我們現在具有了在計算機上創(chuàng )建人類(lèi)患者和疾病的替代模型的能力。我們可以使用它們來(lái)對每一個(gè)藥物進(jìn)行檢測，并且預測哪些療法會(huì )對什么樣的患者有效。”Colin Hill先生說(shuō)。

       這種模擬已經(jīng)不再只是發(fā)現相關(guān)性。它在回答因果性的問(wèn)題。如果我們將藥物甲給與了特定患者，而不是藥物乙，會(huì )發(fā)生什么？能夠模擬并且回答這種假想問(wèn)題的能力是AI領(lǐng)域最近才出現的新進(jìn)展。根據GNS公司的技術(shù)顧問(wèn)，加州大學(xué)洛杉磯分校的計算機教授和AI資深研究人員Judea Pearl博士的描述，真正的智能需要從發(fā)現規律的層面上再進(jìn)一步，能夠基于這些規律進(jìn)行分析，推斷出假想情況下會(huì )發(fā)生什么。數據本身如果與機制相關(guān)的任何理念脫節，就不能提供任何真正的洞見(jiàn)。

       2000到3的篩選過(guò)程，AI重新定義“藥物發(fā)現”

       再回到Pharnext公司的例子，Cohen博士對Pharnext公司的前景十分看好。同時(shí)他也很清楚地認識到AI技術(shù)的局限性。谷歌的人工智能AlphaZero在不需要借助任何人類(lèi)棋譜的情況下，可以在圍棋比賽中能夠戰勝世界的頂尖人類(lèi)棋手。然而，Cohen博士指出，圍棋的規則并不復雜，AlphaZero能夠完全掌握這些規則。而在生物學(xué)領(lǐng)域，因為多效性的存在，我們還不了解，可能永遠不能了解所有的規則。

然而，精心設計的AI系統能夠讓Pharnext根據已知的規則來(lái)構建模型并且依靠它們來(lái)做出選擇。從10000個(gè)已知藥物中，藥物開(kāi)發(fā)模型選出了2000種專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期，并且已經(jīng)上市的藥物，這些藥物已經(jīng)被監管機構認為有效和安全。

       為了開(kāi)發(fā)治療CMT的療法，Pharnext公司先花了一年的時(shí)間構建這一疾病的網(wǎng)絡(luò )模型。與GNS的帕金森病模型相似，這一網(wǎng)絡(luò )模型能夠顯示基因突變如何通過(guò)各種級聯(lián)反應，導致神經(jīng)和肌肉障礙?；谶@個(gè)模型，計算機算出57個(gè)候選藥物，它們靶向級聯(lián)反應中的不同節點(diǎn)。Pharnext公司然后在體外試驗中對這些藥物進(jìn)行檢測，篩選出22款藥物進(jìn)行動(dòng)物試驗，最終找出3種藥物的組合進(jìn)入臨床試驗。而最近積極的3期臨床試驗結果，證實(shí)了PXT3003這款組合療法確實(shí)對級聯(lián)反應的多個(gè)節點(diǎn)起到了作用。

       Pharnext只用了3年時(shí)間進(jìn)行PXT3003的臨床前開(kāi)發(fā)，沒(méi)有AI模型的幫助，臨床前檢測需要的時(shí)間將長(cháng)很多，Cohen博士說(shuō)，2000個(gè)藥物可以構成十億種組合，如果在使用體外試驗檢測這些組合將會(huì )帶來(lái)無(wú)數假陽(yáng)性結果和失敗。

       Pharnext和GNS公司的進(jìn)展表明AI技術(shù)正在不斷成長(cháng)，它也帶動(dòng)了藥理學(xué)的成長(cháng)。人工智能發(fā)展的一個(gè)重要分界點(diǎn)，是擁有推斷因果性的能力，并且用它來(lái)探索假想問(wèn)題的答案。這些公司的計算機模型正在沿著(zhù)這一方向進(jìn)發(fā)。

       在新藥研發(fā)成本動(dòng)輒上億美元的今天，AI驅動(dòng)的“老藥新用”可能幫助醫藥企業(yè)從已經(jīng)花費上千億美元研制的藥物中挖掘更多的價(jià)值。“你不一定需要設計新藥，”Cohen斷言：“我的感覺(jué)是只需要50種藥構成不同的組合，就可以治療所有疾病。”這將意味著(zhù)我們需要改變“藥物發(fā)現”的定義。

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