食物過(guò)敏、乳糜瀉、炎癥性腸?。↖BD）、腹瀉以及其他胃腸道疾病有一些共同之處：與腸粘膜屏障功能損傷有關(guān)。
Divertin阻遏MLCK1轉運，圖片來(lái)源：參考資料[2]
腸粘膜上皮屏障——腸內細胞的重要內層，在攝入營(yíng)養物的同時(shí)必須保證腸道發(fā)生炎癥時(shí)能夠阻止致病微生物的入侵。盡管目前引發(fā)胃腸疾病的具體分子機制尚不清楚，但先前的研究發(fā)現，一種稱(chēng)為肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的酶起著(zhù)至關(guān)重要的作用。然而，MLCK對于腸上皮細胞和其他類(lèi)細胞中的關(guān)鍵功能也是必需的，比如維持腸平滑肌收縮和腸道蠕動(dòng)等。因此直接抑制MLCK行不通，搞不好它會(huì )產(chǎn)生大量的**作用和全身副作用。
但是辦法總比困難多，由芝加哥大學(xué)/哈佛大學(xué)醫學(xué)院Jerrold R. Turner教授研究組和蘇州大學(xué)劍橋-蘇大基因組資源中心何偉奇教授研究組組成的合作小組宣布他們開(kāi)發(fā)出一種替代方法，相關(guān)文章發(fā)表在Nature Medicine上。研究人員發(fā)現通過(guò)特異性針對MLCK1的維持和恢復屏障功能或可預防和治療胃腸疾病。
“這是一種全新的、無(wú)毒副作用的恢復腸道屏障功能和治療炎癥性腸病的方法。” 本研究的作者、哈佛醫學(xué)院的Jerrold Turner說(shuō)。
其他亞型的MLCK遍布于腸道內壁、各種上皮細胞和平滑肌，而MLCK1亞型在絨毛狀腸細胞和相應的結腸表面細胞中呈現高表達。為了奠定只針對MLCK1的基礎，Turner和他的團隊解決了該區域區別于其他亞型的晶體結構。然后，他們利用計算機模型篩選了大約140,000個(gè)分子，尋找一個(gè)可以像鎖上的鑰匙一樣進(jìn)入這個(gè)區域的分子。
最終，研究小組發(fā)現了一種適配分子，并將其命名為Divertin。Divertin（因其將MLCK1從調控屏障的細胞內位點(diǎn)轉運而得名）可防止炎癥誘導的屏障缺失而不損害上皮細胞和平滑肌中的關(guān)鍵MLCK酶功能。在炎癥性腸病和腹瀉的小鼠模型中，Divertin糾正了屏障功能障礙并降低了疾病嚴重程度。當預防性給予時(shí)，Divertin可預防疾病的發(fā)生和進(jìn)展。這表明Divertin可能是一種新的非免疫抑制手段，可以維持IBD患者病程緩解和預防疾病爆發(fā)。
Turner和同事指出，靶向MLCK1防止屏障缺失、恢復正常功能同樣適用于其它因上皮屏障損傷導致的疾病，包括乳糜瀉、過(guò)敏性皮炎、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、多發(fā)性硬化和移植物抗宿主疾?。℅VHD）。在最近發(fā)表在Journal of Clinical Investigation上的一項研究中，這個(gè)研究小組提出了證據，證明MLCK推動(dòng)了GVHD的進(jìn)展。GVHD是一種并發(fā)癥，在移植后，當供體免疫細胞開(kāi)始攻擊受體的器官時(shí)，可能會(huì )出現這種并發(fā)癥。雖然Divertin沒(méi)有在GVHD中實(shí)驗，但數據表明它可能是一種有效的治療方法。
“我們的研究表明，MLCK1是保持腸道疾病及其他疾病上皮屏障功能的可行靶點(diǎn)，” Turner說(shuō)，“這種治療方法可能有助于打破引發(fā)眾多慢性疾病的炎癥循環(huán)。”
參考資料：
1） New therapeutic strategy to prevent gastrointestinal disease
2）Intracellular MLCK1 diversion reverses barrier loss to restore mucosal homeostasis
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