CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)自問(wèn)世以來(lái)，得到了學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界的極大關(guān)注。因其在基因組編輯上的便捷性和實(shí)用性，許多研發(fā)人員正在積極應用這一重磅技術(shù)，助力創(chuàng )新靶點(diǎn)的發(fā)現。2019年1月，在癌癥領(lǐng)域知名的《Leukemia》期刊上，由上?？萍即髮W(xué)、哈佛大學(xué)和藥明康德主導的研究團隊就為我們帶來(lái)了絕佳案例：通過(guò)CRISPR-Cas9進(jìn)行全基因組篩選，找到了一個(gè)有望增強免疫調控類(lèi)藥物療效的潛在靶點(diǎn)，用以多發(fā)性骨髓瘤的治療。我們也很高興地看到來(lái)自藥明康德腫瘤和免疫部的周文榮博士、彭鎮剛博士和倉勇博士共同領(lǐng)導了這項研究，其中周文榮博士和倉勇博士分別是該研究的共同第一作者和通訊作者。
多發(fā)性骨髓瘤是一種病發(fā)于骨髓的血液癌癥，在所有癌癥病例中約占1%。目前，這種癌癥有多類(lèi)治療方案，包括了自體干細胞移植、免疫調控類(lèi)藥物、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體、以及組蛋白去乙?；敢种苿┑?。盡管這些具有不同機理的治療方案極大改善了患者的預后，多發(fā)性骨髓瘤的耐藥和復發(fā)依舊是亟待解決的問(wèn)題。
近年來(lái)，以沙利度胺（thalidomide）、來(lái)那度胺（lenalidomide）、以及泊馬度胺（pomalidomide）為代表的免疫調控類(lèi)藥物（IMiD）引起了業(yè)界的廣泛興趣。它們不僅在臨床前試驗中彰顯了多發(fā)性骨髓瘤的治療潛力，還在臨床上取得了積極的療效。從機理上看，這些藥物能夠激活CRL4CRBN泛素連接酶，靶向并降解癌細胞所必需的IKZF1與IKZF3，從而起到治療作用。
順著(zhù)這一發(fā)現，參與本研究的科學(xué)家們利用CRISPR-Cas9技術(shù)，在多發(fā)性骨髓瘤細胞中進(jìn)行了全基因組篩選，尋找能夠進(jìn)一步提高免疫調控類(lèi)藥物療效的潛在靶點(diǎn)。首先，他們擴增了篩選所需的CRISPR慢病毒庫，用于轉染多發(fā)性骨髓瘤細胞。具體來(lái)看，這套CRISPR庫能針對細胞內的19050條基因（每條基因被6條sgRNA所靶向）和1864條微RNA（每條微RNA被4條sgRNA所靶向），這能確保篩選的覆蓋率。
轉染之后，這些細胞被分為兩組，一組接受泊馬度胺，另一組接受DMSO作為對照。在接下來(lái)的3周里，研究人員們每周進(jìn)行采樣和深度測序分析，探索哪些基因和微RNA在敲除之后，會(huì )影響到泊馬度胺對癌細胞的殺傷。
篩選結果表明，與泊馬度胺的療效關(guān)系最緊密的是CRBN基因，其編碼的蛋白正是泊馬度胺直接激活的對象，證明了這一篩選的可靠性。在CRBN之外，研究人員們也敏銳地發(fā)現，9個(gè)COP9信號體（COP9 signalosome）亞基中，有7個(gè)與免疫調控類(lèi)藥物的療效有關(guān)，它們也順理成章地成為了科學(xué)家們的研究重點(diǎn)。
為了確認這一篩選結果是否具有可重復性，研究人員們又在多發(fā)性骨髓瘤細胞中單獨敲除了編碼這7個(gè)亞基的相應基因。后續的研究表明，這些基因的缺失，的確會(huì )讓癌細胞對泊馬度胺和來(lái)那度胺這兩種藥物產(chǎn)生抗性，而背后的機理可能是降低CRBN的表達水平。304位人類(lèi)患者的數據也佐證了這一點(diǎn)：臨床數據表明，CSN亞基的表達水平，與CRBN基因的表達水平呈正相關(guān)。
這又是為什么呢？進(jìn)一步的研究發(fā)現，原來(lái)CSN能防止CRBN被降解，起到穩定后者的作用，從而讓免疫調控類(lèi)藥物更為有效。而如果利用類(lèi)似的機理，使用bortezomib等蛋白酶體抑制劑來(lái)避免CRBN的降解，也可以讓多發(fā)性骨髓瘤細胞對藥物更為敏感。這不僅為CSN的作用機理提供了有力支持，還表明免疫調控類(lèi)藥物與蛋白酶體抑制劑有潛力作為組合療法，產(chǎn)生協(xié)同效果。
論文的最后，研究人員們總結指出，利用全基因組CRISPR-Cas9篩選技術(shù)，他們找到了調控多發(fā)性骨髓瘤細胞敏感性的全新分子機制。這一發(fā)現帶來(lái)了潛在的創(chuàng )新靶點(diǎn)，有望克服免疫調控類(lèi)藥物的耐藥性，更好地為患者帶來(lái)治療。
如果這些成果能順利轉化為創(chuàng )新治療方案，無(wú)疑是對多發(fā)性骨髓瘤患者的一大福音。在這里，我們再次祝賀參與這項研究的所有科研人員，并期待CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)能在將來(lái)得到更為廣泛的應用，為我們帶來(lái)更多治療疾病的洞見(jiàn)。
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