我國藥物臨床試驗機構發(fā)展開(kāi)始向備案制過(guò)渡，這意味著(zhù)從監管層面對試驗要求的進(jìn)一步提高，而藥品臨床試驗機構（Good Clinical Practice，GCP）在臨床試驗的規范過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)非常重要作用。
一、我國臨床試驗機構（GCP)建設歷程和現狀
隨著(zhù)近30年的藥品監管和臨床試驗的發(fā)展，我國藥品GCP機構建立了特有的GCP資格認定制度，在幫助提高新藥研發(fā)和注冊上市效率上發(fā)揮了重要的作用。
圖1 我國臨床試驗發(fā)展歷程
截至2019年3月中旬，全國共有經(jīng)過(guò)資格認定的藥物臨床試驗機構646家，其中廣東、北京、江蘇、上海和山東是擁有臨床試驗機構數量排名前5位的省份，總計約占全國的40%，與人口分布、經(jīng)濟發(fā)展水平和醫療衛生資源成正相關(guān)分布。
圖2 我國GCP機構區域分布
二、GCP機構向備案制過(guò)渡，臨床試驗“默許制”落地
2017年5月，CFDA（現NMPA）發(fā)布了《關(guān)于鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新改革臨床試驗管理的相關(guān)政策》（征求意見(jiàn)稿），將臨床試驗機構資格認定改為備案管理。這是臨床試驗經(jīng)過(guò)30年發(fā)展和經(jīng)驗積累之后，為適應行業(yè)需求快速發(fā)展而適時(shí)作出的改變。然而，取消資質(zhì)認定和簡(jiǎn)化監管流程并不意味降低臨床試驗要求，而是直接對臨床試驗項目質(zhì)量進(jìn)行全過(guò)程的監管，機構資質(zhì)不再是門(mén)檻，但對試驗機構和參與方提出了更高要求。
2018年1月1日起便開(kāi)始實(shí)施醫療器械臨床試驗機構備案管理，而藥品臨床試驗的備案制仍未落地。
同時(shí)，隨著(zhù)中國以第八個(gè)監管機構成員國的身份加入了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )議（ICH），接軌ICH-GCP的“寬進(jìn)嚴出”，我國臨床試驗的監管的模式也更加傾向于降低準入門(mén)檻、加強過(guò)程監管。
2018年7月，NMPA發(fā)布《關(guān)于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》，對藥物臨床試驗審評審批的有關(guān)事項作出調整，即：在我國申報藥物臨床試驗的，自申請受理并繳費之日起60日內，申請人未收到國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心否定或質(zhì)疑意見(jiàn)的，可按照提交的方案開(kāi)展藥物臨床試驗。“默示許可制”的實(shí)行，能有效改善原來(lái)提交申請可能等待很長(cháng)時(shí)間的情況，有利于加快審批速度，提高企業(yè)進(jìn)行新藥創(chuàng )制研發(fā)的積極性，加快新藥的研發(fā)和上市。
圖3 認證制與備案制流程對比
截至2019年3月中旬，CDE“臨床試驗默示許可”專(zhuān)欄已公示臨床試驗備案462條，其中國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品分別占57%和26%；新藥申請和仿制藥申請分別占85%和15%。
圖4 CDE“臨床試驗默示許可”公示備案情況
三、國內臨床試驗機構的主要模式
GCP機構作為其隸屬醫院的業(yè)務(wù)部門(mén)之一，其對內職能是協(xié)調醫院各有關(guān)部門(mén)（臨床科室、行政、財務(wù)部門(mén)和倫理委員會(huì )等）開(kāi)展臨床研究，主持制訂臨床試驗方案、實(shí)施臨床試驗項目、進(jìn)行數據統計分析和安全監查等；對外職能則是負責洽談和承接臨床試驗項目，招募受試者、配合并接受監管部門(mén)核查、申辦者或CRO稽查等。
GCP機構與藥企、院?？蒲袡C構或CRO機構等共建合作關(guān)系，有助于提高臨床研究水平和綜合能力。當前，國內GCP機構主要有5種模式：
1.傳統GCP機構模式
GCP機構為醫院院長(cháng)直接領(lǐng)導下的獨立業(yè)務(wù)部門(mén)，人事、行政和財務(wù)管理均隸屬于醫院。GCP機構工作人員全職從事臨床試驗工作，機構主任多由醫院主管科研的副院長(cháng)兼任。
2.科研處與GCP機構共管模式
GCP機構的財務(wù)隸屬醫院，而在行政上歸科研處管理，在業(yè)務(wù)上類(lèi)似于A(yíng)RO機構（Academic Research Organization, ARO）。機構工作人員多為本院醫護人員兼職，機構辦公室主任為醫院負責人或科研處主管等。
3.藥劑科與GCP機構共管模式
GCP機構在行政上掛靠醫院藥劑科，并行存在，但無(wú)隸屬關(guān)系。I期臨床試驗工作人員為全職人員，機構辦公室主任同時(shí)負責院內兩大核心業(yè)務(wù)科室（藥劑科和GCP機構）。
4.部分獨立運營(yíng)模式
GCP機構工作人員由醫院醫護人員、CRO和臨床試驗監管機構(SMO)人員共同組成。雖然GCP機構仍屬于醫院業(yè)務(wù)科室，但有一定運營(yíng)獨立性。GCP機構統一管理和協(xié)調資源，支持院內醫生開(kāi)展臨床研究(II～IV期臨床試驗)，包括提供管理人員、臨床試驗設施等。此外，GCP機構單獨管理I期病房(PIU)，承接新藥早期臨床試驗。
5. 企業(yè)合作運營(yíng)模式
GCP機構模式仍隸屬醫院，行政管理和工作人員為醫院正式編制。但GCP機構與藥企形成相對固定的戰略合作關(guān)系。
四、當前我國臨床試驗機構管理的痛點(diǎn)
在臨床試驗機構和研究人員水平低下、監管力量欠缺的情況下，臨床試驗機構的資格認定對保證我國臨床試驗質(zhì)量、提升臨床試驗水平具有重要意義，而備案制的出臺意味著(zhù)我國臨床試驗水平、機構管理水平和監管水平已經(jīng)得到了全面的提升。然而，當前的臨床試驗機構管理仍存在一些問(wèn)題，主要集中在質(zhì)量控制、試驗藥物管理和體系文件制定及管理等環(huán)節。
1.內部質(zhì)量控制環(huán)節薄弱：
（1）未制定內部臨床試驗質(zhì)量檢查計劃，未按要求實(shí)施內部質(zhì)控管理；（2）質(zhì)量控制執行不到位，如對發(fā)現的問(wèn)題沒(méi)有實(shí)施閉環(huán)跟蹤，無(wú)相應的質(zhì)控反饋、整改等記錄信息；（3）質(zhì)控相關(guān)記錄不規范，如檢查記錄表中無(wú)檢查結果，未按規定的項目?jì)热萏顚?xiě)，對所發(fā)現的問(wèn)題記錄不全、描述不清和無(wú)人員簽字等。
2.試驗藥物管理不規范：
（1）試驗藥物儲存條件不符合要求，如無(wú)低溫保存設備；（2）試驗藥物運輸過(guò)程中，無(wú)溫度記錄；（3）試驗藥物使用發(fā)放記錄及回收記錄不完整，如無(wú)發(fā)藥日期，未體現藥物批號、數量、有效期等信息，無(wú)藥物管理員簽名；（4）藥物接收、發(fā)放、使用、回收數量不吻合，且無(wú)相應說(shuō)明；（5）藥物臨床試驗機構對專(zhuān)業(yè)組臨床試驗用藥管理缺乏有效監督等。
3.管理制度、SOP更新和實(shí)踐脫節：
部分藥物臨床試驗機構對管理制度和SOP的制定與完善工作不夠重視，主要表現為僅注重迎接檢查，沒(méi)有把體系建設與臨床試驗工作緊密結合起來(lái)，在相關(guān)制度及SOP的制定、完善過(guò)程中機械地照搬照抄，相關(guān)制度及SOP長(cháng)期未進(jìn)行更新，導致體系文件與自身實(shí)際情況相脫節，可操作性不強。
五、小結
2015年以來(lái)，國家藥品監督管理局連同其他監管部門(mén)，密集出臺了多項改革和管理措施，臨床試驗機構向備案制的轉變，正是“增效率、重監管”目標和態(tài)勢的重要體現。而作為臨床試驗機構的管理主體，機構需要進(jìn)一步加強軟硬件的投入、管理制度和標準操作規程的建設、人才培養和團隊建設，以及臨床試驗的質(zhì)量控制和物管理等，不斷強化藥物臨床試驗水平。
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