近日，阿斯利康與第一三共宣布針對抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）簽訂全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，雙方共同負責DS-8201在全球（日本除外）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，第一三共保留在日本的市場(chǎng)專(zhuān)有權并全權負責生產(chǎn)和供應。為此，阿斯利康向第一三共支付13.5億美元首付款，以及后續的研發(fā)注冊和商業(yè)里程金，交易金額總計69億美元。

      在全球制藥行業(yè)，大小公司之間的交易歷來(lái)十分頻繁，且不說(shuō)那些實(shí)力雄厚自帶光環(huán)的跨國制藥巨頭，就連背靠資本扶持的初創(chuàng )生物醫藥公司也能在交易市場(chǎng)掀起收購的狂風(fēng)巨浪。近年來(lái)，阿斯利康在產(chǎn)品和公司收購方面倒是一直十分審慎，此次與第一三共達成的這筆總額69億美元的合作也是阿斯利康為數不多的大手筆收購，著(zhù)實(shí)引人關(guān)注。

      那么不禁要問(wèn)：阿斯利康此次為何愿意不惜重金收購DS-8201這項資產(chǎn)？

      阿斯利康的雄心

      腫瘤是全球藥品市場(chǎng)規模的一個(gè)疾病領(lǐng)域，據醫藥魔方統計，2018年全球TOP10藥品銷(xiāo)售收入合計880億美元，其中腫瘤藥獨占6席，銷(xiāo)售收入更是占據半壁江山，達到443.5億美元。近些年免疫療法的火熱也讓腫瘤成為吸引制藥行業(yè)關(guān)注和資源投入最多的領(lǐng)域。

      阿斯利康是較早涉足腫瘤領(lǐng)域的巨頭之一，在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌治療領(lǐng)域頗有建樹(shù)，1977年推出了其第一個(gè)抗腫瘤藥物Nolvadex（他莫昔芬），這也是歷史上第一個(gè)靶向雌激素受體的乳腺癌內分泌治療藥物。此后阿斯利康相繼上市了3款乳腺癌內分泌治療藥物，分別是1987年的諾雷得（戈舍瑞林，一種合成的促性激素釋放激素的類(lèi)似物），1995年的瑞寧得（阿那曲唑，一種高選擇性非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑）和2002年的芙仕得（氟維司群，一種雌激素受體下調劑），覆蓋了從早期到晚期、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者。憑借Nolvadex和上述“三得”產(chǎn)品，為65%-70%的乳腺癌患者提供了從A到Z（A：瑞寧得、F：芙仕得、N：他莫昔芬，Z：諾雷得）的全程管理，成就了阿斯利康在乳腺癌內分泌治療領(lǐng)域當之無(wú)愧的領(lǐng)導者地位，也使其在腫瘤藥市場(chǎng)確立了極強的存在感。

      阿斯利康當前的腫瘤業(yè)務(wù)重心聚焦在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌4大領(lǐng)域，未來(lái)還將拓展血液腫瘤、消化道腫瘤等，而分析其產(chǎn)品線(xiàn)可以發(fā)現，阿斯利康已經(jīng)圍繞腫瘤基因驅動(dòng)和耐藥性、DNA損傷應答、腫瘤免疫治療以及抗體偶聯(lián)藥物布局建立了4大機制的研發(fā)管線(xiàn)。先對這4個(gè)方向做一介紹，或許大家就能明白阿斯利康收購DS-8201的要義所在。

      腫瘤基因驅動(dòng)和耐藥性

      人們對癌癥治療的理解有三個(gè)里程碑式的突破，其中之一就包括發(fā)現腫瘤的發(fā)生進(jìn)展、治療耐藥與驅動(dòng)基因有關(guān)。比如，通過(guò)靶向藥物有效抑制腫瘤驅動(dòng)基因就可以抑制并延緩腫瘤進(jìn)展并改善生存期，但是很多腫瘤最終都會(huì )對當前治療藥物產(chǎn)生耐藥。因此，阿斯利康致力于研究腫瘤基因突變和耐藥機制，為病患帶來(lái)更多有意義的臨床改善。

      EGFR基因突變在非小細胞肺癌患者中比較常見(jiàn)，阿斯利康則是研發(fā)EGFR-TKI藥物的開(kāi)路先鋒，第一代EGFR抑制劑易瑞沙（吉非替尼）開(kāi)啟晚期非小細胞肺癌精準診療時(shí)代。接受吉非替尼治療的患者平均1年左右會(huì )產(chǎn)生耐藥，研究發(fā)現這種耐受跟EGFR的T790M位點(diǎn)突變有關(guān)，阿斯利康又開(kāi)發(fā)了針對T790M突變的第三代EGFR抑制劑泰瑞沙（奧希替尼），為耐藥患者帶來(lái)了新的生存希望。FLAURA研究數據成功將奧西替尼陣線(xiàn)前移至EGFR突變NSCLC一線(xiàn)治療，“雙沙”組合強強聯(lián)手，阿斯利康牢牢占據NSCLC 靶向治療戰略高地。

      DNA損傷應答

      人體細胞內的DNA每天都會(huì )因為自然原因或外在因素發(fā)生成千上萬(wàn)次損傷，為了監測和修復DNA損傷，細胞已經(jīng)進(jìn)化出DNA損傷應答。很多癌癥存在DNA損傷應答缺陷，這就使得細胞對DNA損傷更加敏感并更加依賴(lài)其他通路。如放療和DNA損傷化療等傳統癌癥治療都是基于這一前提。但是這些治療手段無(wú)法識別人體正常細胞和腫瘤細胞，通常會(huì )產(chǎn)生嚴重副作用和傷害。因此需要開(kāi)發(fā)針對癌癥特異性DDR依賴(lài)的治療手段，這樣既可以?xún)?yōu)先殺死癌細胞，又能將對正常細胞的影響降低到最小。

      阿斯利康是基于DNA損傷應答機制進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)的先行者，2014年12月上市了first in class的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑Lynparza（奧拉帕利）。PARP抑制劑參與DNA斷鏈修復，由于健康細胞存在多條修復斷鏈DNA的信號通路，PAPR抑制劑對健康細胞的**不會(huì )太大，癌癥細胞有時(shí)會(huì )發(fā)生突變破壞其他DNA修復通路（DNA修復缺陷型腫瘤細胞），從而對PARP抑制劑尤其敏感。由于這種獨特的機制，Lynparza的適應癥已經(jīng)擴大到鉑敏感復發(fā)卵巢癌、BRCA突變Her2陰性乳腺癌，并且在胃癌、前列腺癌、胰 腺癌的研究也推進(jìn)到了III期階段.

      2017年7月，默沙東與阿斯利康達成一項總額85億美元的交易，愿意和阿斯利康共同開(kāi)發(fā)奧拉帕利，包括Lynparza單藥或者聯(lián)合 Imfinzi、Keytruda用于多種腫瘤適應癥。

      腫瘤免疫治療

      腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展與免疫系統有關(guān)是人類(lèi)對癌癥理解的第三大里程碑突破。正常情況下，免疫系統可以識別并清除新出現的腫瘤細胞。但為了生存和生長(cháng)，腫瘤細胞能夠采用不同策略，使人體的免疫系統受到抑制，不能正常殺傷腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以幸存。腫瘤免疫治療為人體提供揭露腫瘤細胞的工具，增強免疫系統攻擊有害細胞的能力，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤。

      PD-L1在腫瘤細胞中表達上調，與T細胞上的PD-1結合，抑制T細胞增殖和活化，使T細胞處于失活狀態(tài)，誘導免疫逃逸。IMFINZI阻斷PD-1和PD-L1的結合，上調T細胞的生長(cháng)和增殖，增強T細胞對腫瘤細胞的識別，激活其攻擊和殺傷功能，通過(guò)調動(dòng)人體自身的免疫功能實(shí)現抗腫瘤作用。

      IMFINZI獲得FDA快速審批資格，在2017年5月獲批，是全球第4個(gè)上市的 PD-1/PD-L1藥物，治療局部晚期或轉移性膀胱癌的患者。Pacific研究數據顯示，與安慰劑組相比，IMFINZI可顯著(zhù)延長(cháng)III期不可切除NSCLC患者PFS至17.2個(gè)月（安慰劑組5.6個(gè)月），并于2018年2月被FDA批準用于治療放化療后疾病未進(jìn)展的III期不可切非小細胞肺癌，填補了III 期非小細胞肺癌治療空白。隨著(zhù)第二個(gè)臨床研究終點(diǎn)OS陽(yáng)性結果公布，IMFINZI 2018年全球收入直線(xiàn)狂飆，并且有多個(gè)單藥或聯(lián)合用藥的III期臨床研究正在進(jìn)行中，應用前景可觀(guān)。

      抗體偶聯(lián)藥物

      由于抗體藥物對腫瘤細胞的殺傷力存在一定局限性，在臨床使用過(guò)程中通常會(huì )與其他化療藥物聯(lián)合應用。將抗體藥物與細胞毒 藥物結合在一起，就可以綜合兩者的優(yōu)勢，具有靶向性強、細胞**高、毒副作用低和半衰期長(cháng)等特點(diǎn)，更適合抗腫瘤治療。

      當前全球上市的抗體偶聯(lián)藥物屈指可數，也就意味著(zhù)機會(huì )多多。阿斯利康正將該技術(shù)作為公司腫瘤業(yè)務(wù)的第4大機制研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)行布局，在2017年出手2億美元投資了ADC Therapeutics。該公司的3個(gè)主要項目包括治療CD25的淋巴瘤和白血病的ADCT-301、治療非霍奇金淋巴瘤和淋巴細胞性白血病的ADCT-402，以及針對HER2靶點(diǎn)的治療乳腺癌等實(shí)體瘤的ADCT-502，這些項目都處于早期臨床階段。在阿斯利康自己的研發(fā)管線(xiàn)中，MEDI4276是一種靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物，但是同樣處于早期臨床階段。這些早期階段的項目自然無(wú)法滿(mǎn)足阿斯利康在A(yíng)DC領(lǐng)域的迫切需求，追求后期項目是當務(wù)之急。

      通過(guò)上述介紹可以發(fā)現，阿斯利康圍繞驅動(dòng)基因和耐藥、DNA損傷應答、免疫治療這三大關(guān)鍵科學(xué)平臺的布局已經(jīng)非常成熟，而且頗有建樹(shù)，無(wú)論是上市產(chǎn)品，還是在研管線(xiàn)，又或者是市場(chǎng)份額和地位，都已成為領(lǐng)軍企業(yè)。毫無(wú)疑問(wèn)，此次通過(guò)與第一三共合作引進(jìn)一個(gè)處于III期的ADC項目，是阿斯利康對其抗體偶聯(lián)藥物平臺進(jìn)行的一次業(yè)務(wù)拼板，符合阿斯利康整體腫瘤業(yè)務(wù)的戰略需要。

      那么，13.5億美元的首付，69億美元的交易總額，貴不貴？值不值？

      DS-8201：一個(gè)完美的目標

      DS-8201（trastuzumab deruxtecan）是第一三共利用專(zhuān)有ADC技術(shù)開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，其中抗體采用曲妥珠單抗，毒素是一個(gè)全新的拓撲異構酶I抑制劑喜樹(shù)堿類(lèi)似物，而連接子是一種四肽。藥物抗體比約為8，這是傳統半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)所能達到的理論載藥量。

      DS-8201正被開(kāi)發(fā)用于Her2陽(yáng)性的癌癥（包括乳腺癌和胃癌）以及Her2低表達的患者群體。在2017年，美國FDA已授予DS-8201突破性藥物資格，用于已接受曲妥珠單抗（Her2單抗）和帕妥珠單抗（Her2單抗）治療并且在接受Kadcyla（trastuzumab emtansine，TDM1）治療后病情進(jìn)展的Her2陽(yáng)性、局部晚期或轉移性乳腺癌患者。此外，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）也授予了DS-8201治療Her2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake資格認定。

      截止2018年4月18日的一項I期臨床中期數據顯示，99位曾接受曲妥珠單抗和Kadcyla（TDM1，大部分患者也還接受了帕妥珠單抗）治療的Her2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者客觀(guān)反應率54.5%，疾病控制率93.9%；而34位曾接受深度治療的Her2低表達轉移性乳腺癌患者客觀(guān)反應率50.0%，疾病控制率85.3%。

      正所謂道高一尺魔高一丈，幾乎所有Her2陽(yáng)性患者使用曲妥珠單抗系列藥物之后都會(huì )產(chǎn)生耐藥，所以對于Her2高表達的耐藥患者來(lái)說(shuō)一直都有巨大醫療需求。阿斯利康也看到了這一點(diǎn)。其實(shí)幾乎在相同時(shí)候，阿斯利康也曾在接受過(guò)曲妥珠單抗和Kadcyla （TDM1，大部分患者也還接受了帕妥珠單抗）治療的Her2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者中進(jìn)行過(guò)IMFINZI聯(lián)合曲妥珠單抗的初步臨床試驗，但未見(jiàn)明顯臨床獲益。

      因此可以毫不夸張地說(shuō)，DS-8201就是阿斯利康夢(mèng)寐以求的項目：1）DS-8201的優(yōu)勢是對既往抗Her2療法失敗的患者療效顯著(zhù)，與重點(diǎn)適應癥保持一致，可以完善其乳腺癌新藥產(chǎn)品線(xiàn)。2）更重要的是，DS-8201在I期研究中對HER2低表達的乳腺癌患者（占乳腺癌患者的75%-80%）同樣顯示出優(yōu)異的療效，有望重新定義此類(lèi)乳腺癌患者的標準治療。3）DS-8201有多個(gè)關(guān)鍵的乳腺癌和胃癌II期和III期臨床試驗正在進(jìn)行，有望盡快填補阿斯利康在A(yíng)DC領(lǐng)域的上市產(chǎn)品空缺。

      在引進(jìn)DS-8201之后，阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域針對Her2陽(yáng)性乳腺癌的治療短板可以快速補強，如果再加上內分泌療法、奧拉帕利、曲妥珠單抗類(lèi)似物，阿斯利康有希望成為乳腺癌領(lǐng)域產(chǎn)品線(xiàn)最全的外資制藥公司。這筆交易可以說(shuō)也為阿斯利康壯大乳腺癌業(yè)務(wù)版圖，加強乳腺癌領(lǐng)域的深度合作打下堅實(shí)基礎。

      加速推進(jìn)，有條不紊

      第一三共在宣布雙方就DS-8201達成合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議之際，也公布了上市計劃，將向FDA提交上市申請的時(shí)間從原來(lái)的2020年提前到2019上半財年（日本企業(yè)財年是每年4月到次年3月）。而阿斯利康則表示會(huì )在2019下半年向FDA提交上市申請，綜合雙方信息可以推斷應是在2019年第三季度。鑒于突破性療法資格，PDUFA日期會(huì )在2020年第一季度。如果能夠順利獲得美國FDA批準，將對DS-8201在其他地區藥品監管機構審批產(chǎn)生積極影響。

      當然，最快在2019Q3向美國FDA提交上市申請的前提條件是取決于一項關(guān)鍵II期DESTINY-Breast01研究的最終結果?？紤]到中期數據十分喜人，預計將會(huì )也會(huì )看到一個(gè)不錯的數據。有理由期待AZ拿著(zhù)這份臨床試驗數據與FDA進(jìn)行pre-BLA會(huì )議，預計將會(huì )也能夠被FDA認可足以提交上市申請。

      阿斯利康此次獲得DS-8201的全球開(kāi)發(fā)權益對于中國患者也是意義重大。中國女性乳腺癌發(fā)病率在184個(gè)國家中居第160位，死亡率居第177位。雖然發(fā)病率處于全球較低水平，但由于我國人口基數龐大，女性乳腺癌發(fā)病例數和死亡例數分別占全球發(fā)病和死亡的11.2%和9.2%，在世界范圍位居前列。女性乳腺癌分別位居我國女性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第1位和第5位。2018年發(fā)布的數據是約27.89萬(wàn)例，占女性惡性腫瘤發(fā)病的16.51%；而2019年發(fā)布的數據是新增病例約為30.4萬(wàn)，占女性惡性腫瘤發(fā)病的17.10%，呈現上升的趨勢?？梢哉f(shuō)中國女性乳腺癌患者對于新的更好的治療手段始終都有強烈的需求。     

      中國已經(jīng)成為阿斯利康全球業(yè)務(wù)中增長(cháng)速度最快、收入占比日益增高的地區。阿斯利康對于在中國快速上市新藥也是頗有心得。比如前文提到的第3代EGFR抑制劑奧希替尼，在中國從正式提交上市申請到獲批用時(shí)不到7個(gè)月。此外，中國上市的首個(gè)全球first in class新藥羅沙司他也是阿斯利康的代表作。在如此重視中國市場(chǎng)需求的情況下，如果說(shuō)阿斯利康將中國作為DS-8201的優(yōu)先考慮上市地區也不會(huì )讓人意外。

      從商業(yè)運營(yíng)和患者診療角度考慮，阿斯利康中國圍繞“三得”和奧拉帕利已經(jīng)建立起了高效專(zhuān)業(yè)的乳腺癌、卵巢癌產(chǎn)品運營(yíng)團隊，對于醫患雙方的需求都十分了解。如果ADC藥物將來(lái)可以在中國順利上市，阿斯利康憑借豐富的產(chǎn)品組合和診療一體化的優(yōu)勢，可以給患者帶來(lái)治療獲益，也將進(jìn)一步奠定阿斯利康在婦科腫瘤治療領(lǐng)域的王者地位。

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