近日，Science雜志上一篇以“T CELL RESCUE”為題的封面論文引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。
“拯救T細胞”，標題簡(jiǎn)潔而醒目。該研究由美國國立衛生研究院（NIH）和美國國立癌癥研究所（NCI）共同完成，癌癥免疫專(zhuān)家Nicholas Restifo博士參與并領(lǐng)導。
研究指出，在TME（腫瘤微環(huán)境）中，細胞外K+（鉀離子）的濃度增加，將使得T細胞處于類(lèi)似饑餓的自噬狀態(tài)，并因此失去攻擊癌細胞的能力；而有趣的是，K+也將使得T細胞保持干性（stemness，干細胞樣特性），這又對過(guò)繼性T細胞治療的療效非?？捎^(guān)。
“該研究能夠幫助了解癌癥免疫療法的運行機制，并可為創(chuàng )造高效、長(cháng)效的療法指明道路”，美國國家癌癥研究所（NCI）在官網(wǎng)這樣寫(xiě)道。
“饑餓”導致T細胞失去對癌細胞的攻擊力
繼化療、放療之后，以PD-1/PD-L1療法和CAR-T療法為代表腫瘤免疫治療開(kāi)始逐步走進(jìn)臨床，癌癥患者似乎再度看到一絲希望。
2017年，FDA先后批準了兩項CAR-T產(chǎn)品，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體藥物也有多款上市；2018年，腫瘤免疫治療獲醫學(xué)生理學(xué)諾貝爾獎。
然而遺憾的是，希望依舊只屬于少數人。數據顯示，免疫療法的有效率為25%-30%，大部分癌癥患者對免疫療法并無(wú)反應。拿CAR-T療法來(lái)說(shuō)，其對白血病、淋巴瘤的治療有一定效果，但在實(shí)體瘤的治療上，其目前還未見(jiàn)到更好成效。
T細胞被認為能夠保護人體免受癌癥的攻擊，其通過(guò)淋巴和血液循環(huán)，在免疫器官和組織中發(fā)揮免疫功能。但值得注意的是，即使是對免疫治療沒(méi)有反應的癌癥患者，其腫瘤周?chē)琅f能夠發(fā)現大量免疫T細胞，但是這些T細胞往往表現“安分”，并未能夠對癌細胞發(fā)動(dòng)攻擊，反而表現出“精疲力盡”，死亡，甚至被“策反”。
有科學(xué)家認為，抗癌T細胞功能耗竭、反應性能低與慢性抗原暴露、腫瘤特異性抗原表達不佳、缺氧、營(yíng)養物質(zhì)或底物缺乏和/或腫瘤微環(huán)境(TME)中的其它抑制性機制密切相關(guān)。
此前，Nicholas Restifo博士團隊就在研究中發(fā)現，死亡的癌細胞會(huì )釋放高濃度鉀離子，腫瘤周?chē)腡細胞則因此喪失攻擊癌細胞的能力。
在最新的science封面論文中，Nicholas Restifo博士團隊通過(guò)對常規免疫治療失敗腫瘤的實(shí)驗分析，進(jìn)一步發(fā)現并解釋了其背后原因。原來(lái)，TME中不斷堆積的K+，如果濃度過(guò)高，就會(huì )嚴重影響T細胞的代謝，導致其營(yíng)養攝取和功能性能量受限，也就無(wú)法從周?chē)h(huán)境攝取營(yíng)養。沒(méi)有足夠營(yíng)養攝入的T細胞，自然對腫瘤無(wú)能為力。
K+能夠對T細胞產(chǎn)生多種影響
（圖片來(lái)源：science）
而處于“饑餓”中的T細胞將更容易導致自噬，從而進(jìn)一步將將細胞內鉀離子釋放到細胞外，增加其濃度，并形成惡性循環(huán)。此外，高濃度K+還將使得可用于組蛋白修飾和進(jìn)行性分化所需的表觀(guān)遺傳輔因子缺乏，無(wú)法分化。因此，面對癌細胞蔓延與生長(cháng)，T細胞完全失去戰斗力，束手無(wú)策。
“干細胞狀態(tài)”T細胞有望提高腫瘤免疫治療效率
有趣的是，高濃度K+雖觸發(fā)了T細胞的“饑餓響應”，但卻也觸發(fā)了T細胞的干細胞樣特征。
此次研究也表明，將T細胞暴露于高鉀環(huán)境或用藥物處理模擬高鉀效應，有望使癌癥免疫治療更加有效。
近年來(lái)，新型免疫療法——“過(guò)繼性T細胞療法”開(kāi)始興起，其需從患者體內分離出腫瘤浸潤的免疫T細胞，在體外不斷擴增，并將T細胞大軍輸回患者體內，以求對腫瘤發(fā)起兇猛的攻擊。
該治療模式下，體外培養的T細胞能否保持干性成為能否成功的關(guān)鍵。
而此次研究發(fā)現，高濃度K+可使T細胞保持在“干細胞狀態(tài)”（stem-like state），在保持分裂的基礎上，其具有強大的自我復制的能力，以及分化潛能。因為在高濃度K+下，T細胞營(yíng)養物質(zhì)吸收減少，導致功能性熱量限制狀態(tài)，該狀態(tài)可延長(cháng)細胞壽命，誘導自噬，提高線(xiàn)粒體質(zhì)量控制，支持干細胞活性。
研究中，Restifo博士團隊將處于“干細胞狀態(tài)”中的T細胞從腫瘤中分離出來(lái)，在實(shí)驗室進(jìn)行大量擴增，再進(jìn)行回輸治療。而結果顯示，這些干細胞狀態(tài)”的T細胞可以分化為進(jìn)攻腫瘤的殺傷性細胞。
在黑色素瘤小鼠體內的試驗中，研究人員從腫瘤組織中分離T細胞，在體外進(jìn)行高濃度K+處理擴增，再回輸到小鼠體內。結果顯示，未接受任何T細胞治療的小鼠，20天內全部死亡；接受普通T細胞輸注治療的小鼠，治療30多天后，死亡率約為80%；而輸注了經(jīng)過(guò)K+離子影響的T細胞的小鼠，30多天的存活率達到，并有效控制了腫瘤的發(fā)展。
經(jīng)過(guò)K+處理后，小鼠模型展現的驚人結果
經(jīng)過(guò)K+處理后，小鼠模型展現的驚人結果
（圖片來(lái)源：science）
最后，Restifo博士團隊還通過(guò)利用特殊藥物營(yíng)造高濃度K+環(huán)境，該情況下同樣可以提高T細胞繼續生長(cháng)和消除腫瘤的能力。這意味著(zhù)，該藥物可誘導T細胞呈現干細胞特性，或可提高腫瘤免疫療法的效率。
據悉，下一步，Restifo博士團隊將對此新發(fā)現進(jìn)行進(jìn)一步臨床試驗。
“目前只是解決了局部的問(wèn)題，如果把小鼠試驗的時(shí)間從50天延長(cháng)到3個(gè)月以上，再進(jìn)行對比研究，或更有價(jià)值”，科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫藥與技術(shù)研究所副所長(cháng)萬(wàn)曉春此前在接受記者采訪(fǎng)時(shí)如此分析。
讓我們期待Restifo博士團隊進(jìn)一步探索結果。
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