T細胞負責抵御病原體感染、腫瘤形成，同時(shí)也是腫瘤免疫療法調動(dòng)的主要細胞。但是，癌細胞很狡猾，有多種逃避免疫系統篩查、攻擊的技巧。
所以，即便是腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL，抗腫瘤效應細胞，包括殺傷性T細胞）存在，腫瘤也依然會(huì )繼續生長(cháng)、擴散。這主要與TIL細胞會(huì )功能性衰竭或者對腫瘤無(wú)反應有關(guān)，在腫瘤微環(huán)境中，免疫細胞會(huì )缺氧、缺乏營(yíng)養物質(zhì)、受腫瘤細胞抑制，這些情況都會(huì )導致抗腫瘤功效不佳。
如何讓免疫細胞更有活力、促進(jìn)腫瘤免疫療法（例如CAR-T，PD-1/L1等）的功效？3月29日，《Science》期刊發(fā)表了一篇最新文章，揭示了即便有抗癌免疫細胞，腫瘤依然繼續生長(cháng)的一種機制。這為提高癌癥免疫治療效果提供了新思路。
奇妙的“鉀離子”
來(lái)自國家癌癥研究所（NCI）癌癥研究中心（CCR）的科學(xué)家們發(fā)現，垂死的癌細胞會(huì )釋放鉀離子（potassium），這一高濃度的化合物會(huì )損害T細胞的代謝和營(yíng)養攝取，導致其進(jìn)入饑餓狀態(tài)從而“罷工”。
但是，奇妙的是，高水平的鉀離子同時(shí)又會(huì )讓T細胞的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾發(fā)生變化，使其保持“干細胞的特性”。也就是說(shuō)，在腫瘤中，這些類(lèi)似干細胞的T細胞（stem-cell-like T cells）只會(huì )不斷自我復制，但是無(wú)法進(jìn)一步分化、成熟形成殺傷性T細胞。
這意味著(zhù)，即便有T細胞存在，但是因為“干細胞特性”，腫瘤并不會(huì )受到攻擊，從而繼續發(fā)展。這或許可以解釋“癌細胞為什么會(huì )在T細胞的攻擊下繼續生長(cháng)”了。
研究人員推測，利用這一“干細胞特性”，有望提高癌癥免疫療法的效果。
研究團隊以“Waddington valley”描述自然條件下T細胞分化（左邊），以及鉀離子環(huán)境中T細胞保持“干細胞特性”（右邊）的示意圖（圖片來(lái)源：Science）
提高癌癥免疫療法的“秘鑰”
目前，免疫療法已經(jīng)為癌癥患者帶來(lái)了積極的希望，特別是一些晚期患者實(shí)現了完全緩解。但是，癌癥免疫療法的響應率只有20-30%，許多患者體內的腫瘤對療法沒(méi)有反應，科學(xué)家們正在努力尋找原因。
此外，一些免疫療法，例如CAR-T和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，會(huì )受到T細胞壽命的限制。腫瘤內的抗癌T細胞會(huì )“耗盡”并死亡。所以，研究人員正在探索如何幫助用于免疫治療的T細胞維持更長(cháng)的時(shí)間，甚至于促使它們復制、擴增。
現在，“鉀離子”的出現讓大家看到了希望。在這項新研究中，CCR醫學(xué)博士Nicholas Restifo帶領(lǐng)團隊發(fā)現，高鉀離子環(huán)境下培養的T細胞同樣擁有“干細胞特性”。
更重要的是，當研究人員從腫瘤（實(shí)驗室培養）組織中提取出這類(lèi)T細胞，將其注入患者體內（類(lèi)似于過(guò)繼性T細胞轉移策略）。結果顯示，這類(lèi)“干性”T細胞可以在體內發(fā)育成熟為殺傷性T細胞，進(jìn)而對抗癌癥。
而且，相比于生活在正常水平鉀離子中的T細胞，生活在高濃度鉀離子環(huán)境下的T細胞能夠更好地縮小小鼠體內的原發(fā)灶和轉移性黑色素瘤。
研究人員還發(fā)現，當暴露于高濃度的鉀離子中，無(wú)論是從患者腫瘤組織中提取的T細胞，還是遺傳改造的抗腫瘤T細胞，都能夠持續生長(cháng)，且改善免疫療法的效果。
最后，研究團隊證實(shí)，當他們使用特定藥物來(lái)模擬鉀離子對T細胞的影響時(shí)，這些藥物同樣可以提高T細胞繼續生長(cháng)、消除腫瘤的能力。這意味著(zhù)，這些藥物能夠誘導T細胞的“干細胞特性”，從而作為增強癌癥免疫療法的策略。
Nicholas Restifo表示，他們正在利用T細胞的干細胞特性來(lái)對抗癌癥。他相信：“這項研究有助于我們更好地了解癌癥免疫療法，同樣也為達成更好、更持久的療法提供線(xiàn)索。”
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