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今天（3月29日）Madrigal 宣布其甲狀腺beta受體激動(dòng)劑MGL-3196 (resmetirom)將開(kāi)始NASH三期臨床試驗。這個(gè)三期將招募約2000位2、3期纖維化的NASH患者，比較使用一年80、100毫克兩個(gè)劑量resmetirom與安慰劑對NASH影響。一級終點(diǎn)為無(wú)纖維化惡化但降低至少2點(diǎn)NAS分點(diǎn)、肝細胞空泡化消失，關(guān)鍵二級終點(diǎn)包括無(wú)NASH惡化但改善至少一點(diǎn)纖維化和LDL降低。前900位患者數據將作為加速審批申請依據。昨天另一家開(kāi)發(fā)甲狀腺beta受體激動(dòng)劑的Viking Therapeutics以會(huì )議摘要形式公布了VK2809在一個(gè)非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期臨床試驗結果，患者使用12周5毫克VK2809肝脂肪蓄積下降54%、與10毫克的57%類(lèi)似，安慰劑為9%。
藥源解析
NASH可能是現在技術(shù)可及范圍內的慢性病市場(chǎng)。根據MDGL的估算僅美國就有400萬(wàn)1B到3期和50萬(wàn)4期的NASH患者者，輕度NASH和NAFLD患者更是多達2000萬(wàn)。最近幾年吉利德、施貴寶、艾爾健等大藥廠(chǎng)都收購不少NASH資產(chǎn)，去年輝瑞、諾華兩巨頭宣布將共同開(kāi)發(fā)NASH組合療法，更增加這個(gè)領(lǐng)域熱度。和阿爾茨海默病等其它嚴重慢性病比，NASH似乎在技術(shù)上更觸手可及。Intercept的FXR受體激動(dòng)劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）上個(gè)月在三期臨床顯示可以改善纖維化，說(shuō)明NASH已經(jīng)在制藥業(yè)武器的射程之內。但是這個(gè)產(chǎn)品的副作用可能會(huì )嚴重限制其市場(chǎng)表現。
雖然Ocaliva的成功給了業(yè)界很大信心，但除了FXR外現在多數技術(shù)還不足以撼動(dòng)NASH。上個(gè)月吉利德科學(xué)的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）成為第一個(gè)在三期臨床失敗的NASH藥物，吉利德的另一個(gè)藥物L(fēng)OXL2抗體simtuzumab (SIM)也已經(jīng)停止開(kāi)發(fā)。前兩天諾華與合作伙伴Conatus的泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan失敗了第三個(gè)二期臨床， 法國NASH廠(chǎng)家Genfit在核心產(chǎn)品PPAR激動(dòng)劑elafibrinor 的RESOLVE-IT試驗即將結束之前在納斯達克IPO也被認為是信心不足。ACC2、KHK、DGAT2、TGFbeta等技術(shù)還在早期，能出息到什么樣現在不好說(shuō)。
所以甲狀腺beta受體激動(dòng)劑現在看可能是最有競爭力的NASH機理。甲狀腺素是調節代謝的一個(gè)關(guān)鍵激素，但因為功能太多、系統給藥副作用太大。甲狀腺素受體是核受體、有四個(gè)亞型，其中影響脂肪代謝的beta-1主要在肝 臟表達。早就知道甲狀腺素受體激動(dòng)劑顯著(zhù)降低膽固醇，但安全性一直是個(gè)關(guān)鍵障礙、尤其是心臟**。VK2809是一個(gè)甲狀腺素類(lèi)似物的前藥，同位素標記實(shí)驗顯示該產(chǎn)品主要分布在肝 臟，肝 臟代謝釋放原藥速度也高于其它組織?；衔锉旧韺lpha受體有20倍左右選擇性，這些因素令VK2809有一定安全窗口。昨天公布的低劑量組療效與高劑量組類(lèi)似可能進(jìn)一步擴大治療窗口，所以是個(gè)利好消息。
Resmetirom化學(xué)結構完全不同，雖然活性低于VK2809、但對alpha受體的選擇性幾乎一樣。在較短（12周）的二期中resmetirom比安慰劑多降低NASH患者~25%的肝脂肪蓄積（36%對10%）這雖然低于VK2809但二者人群不同（VK2809是NAFLD），另外這個(gè)藥物還將開(kāi)始一個(gè)早期NAFLD的降脂三期臨床。NASH的真實(shí)世界治療將依賴(lài)組合療法?，F在已經(jīng)有了Ocaliva的纖維化療效，甲狀腺beta受體激動(dòng)劑有望顯著(zhù)改善肝脂肪蓄積，這組合拳夠NASH喝一壺的。如果上市這兩個(gè)機理不僅將成為NASH第一代療法的基石，還可以加速包含其它機理藥物組合療法的開(kāi)發(fā)。
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