近日，常州千紅生化制藥收到國家藥品監督管理局頒發(fā)的那屈肝素鈣注射液藥品注冊批件，該產(chǎn)品的獲批生產(chǎn)將對低分子肝素產(chǎn)業(yè)業(yè)績(jì)的提升產(chǎn)生積極的影響。自此，那屈肝素鈣在國內市場(chǎng)將形成愛(ài)爾蘭阿斯彭醫藥(Aspen Pharma Trading Limited)、煙臺東誠北方制藥、南京健友生化制藥、河北常山生化藥業(yè)、天津生物化學(xué)制藥等6家競爭的格局。
國內抗血栓形成藥物
據米內網(wǎng)數據，2017年中國公立醫療機構心血管系統終端市場(chǎng)為1145.86億元，同比上一年增長(cháng)8.57%，抗血栓形成藥物為261.28億元，同比上一年增長(cháng)2.22%。筆者預計，2018年中國公立醫療機構抗血栓形成藥物將達到近290億元市場(chǎng)規模，成為國內心血管藥品市場(chǎng)的重要品種。
抗血栓形成藥物由直接凝血酶抑制劑(達比加群酯、阿加曲班、比伐蘆定、水蛭素和重組水蛭肽)、間接凝血酶抑制劑(標準肝素及低分子肝素)和新一代抗凝、抗血小板藥物構成。
近半個(gè)世紀以來(lái)，間接凝血酶抑制劑在臨床中應用廣泛，主要用于急性冠脈綜合征的抗凝治療。盡管在新一代抗凝、抗血小板藥物逐年走強的形勢下，肝素及低分子肝素憑借其活性可預測，對血小板影響小，安全性?xún)?yōu)于普通肝素等優(yōu)點(diǎn)，成為臨床中的重要品種。
我國低分子肝素系列藥物市場(chǎng)
隨著(zhù)醫學(xué)研究的快速發(fā)展，人們對肝素及低分子肝素在抗凝、抗血栓的臨床治療中的重要作用有了進(jìn)一步的認識，這推動(dòng)了我國肝素系列產(chǎn)品的質(zhì)量升級，而肝素產(chǎn)品的合理布局，對國內肝素生產(chǎn)企業(yè)具有重要的意義。
據米內網(wǎng)數據，2017年中國公立醫療機構低分子肝素系列藥物市場(chǎng)為44.85億元，同比上一年增長(cháng)20.55%，國內企業(yè)中河北常山生化藥業(yè)2017年銷(xiāo)售額達到了10.04億元，在國內銷(xiāo)售占比中排名第一，賽諾菲的依諾肝素鈉注射液（商品名克賽）居第二位，銷(xiāo)售額為8.21億元，愛(ài)爾蘭阿斯彭醫藥的那屈肝素鈣注射液（商品名速碧林）以4.82億元的銷(xiāo)售額位居第三。
銷(xiāo)售過(guò)億的肝素制劑品牌中，南京健友生化制藥增速迅猛，2017年銷(xiāo)售額增長(cháng)率達到了145.36%。筆者預計，2018年中國公立醫療機構低分子肝素系列藥物將達到55億元市場(chǎng)規模。
我國是肝素類(lèi)產(chǎn)品重要產(chǎn)地
我國是全球第一大生豬飼養國，也是全球肝素原料藥出口國。依托國際市場(chǎng)對肝素的巨大需求，肝素原料藥出口已成為我國一些企業(yè)的主要收入來(lái)源。我國肝素類(lèi)產(chǎn)品行業(yè)集中度較高，已形成了深圳海普瑞、煙臺東誠、南京健友、河北常山、常州千紅為T(mén)OP5生產(chǎn)基地，這五大企業(yè)出口總額占外貿出口市場(chǎng)的40%以上。
2013年11月25日，國家藥監局藥審中心化藥臨床二部發(fā)布《關(guān)于仿制的低分子量肝素類(lèi)產(chǎn)品新增技術(shù)要求的意見(jiàn)》。參照2011年10月，美國FDA發(fā)布了《依諾肝素鈉草案》，對仿制的低分子量肝素類(lèi)產(chǎn)品提出了更為明確的技術(shù)要求。
低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類(lèi)低分子量肝素，具有更強的抗凝效能，對血小板功能影響少、副作用小、皮下注射吸收好、體內半衰期較長(cháng)等諸多優(yōu)點(diǎn)，在臨床被廣泛應用。
國外原研低分子肝素品種只有依諾肝素、那曲肝素和達肝素，國內外生產(chǎn)工藝、化學(xué)結構不等同，臨床療效和適應證也存在差異，我國低分子肝素仿制藥品種能否達到標準療效，通過(guò)安全性考驗，將通過(guò)評價(jià)得到證實(shí)。
肝素市場(chǎng)國產(chǎn)挑戰洋品牌
2018年，醫院用肝素系列藥物產(chǎn)品的30家廠(chǎng)商中，外資公司有4家（賽諾菲、阿斯彭(Aspen)、輝瑞和阿爾法韋士曼），國內廠(chǎng)家有26家。外資品牌藥物銷(xiāo)售額占醫院肝素總額47.20%，國產(chǎn)肝素系列藥物占據了52.80%的市場(chǎng)份額，基本呈現“平分秋色”局面。
近幾年，國產(chǎn)低分子肝素注射劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)入肝素領(lǐng)域，南京健友、煙臺東誠、成都百裕、天津生化、江蘇大同盟、蘇州二葉、北京雙鷺的銷(xiāo)售取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
隨著(zhù)國家藥監局藥品審評中心(CDE)綠色通道的順暢，低分子肝素注射劑注冊速度逐年加快，逐漸完善該類(lèi)藥物的市場(chǎng)格局。2016年新批準了北京雙鷺藥業(yè)的依諾肝素鈉注射液，河北常山生化藥業(yè)、天津市生物化學(xué)制藥的那屈肝素鈣注射液。2017年11月29日批準了東營(yíng)天東制藥的依諾肝素鈉注射液，2018年5月23日批準了江蘇恒瑞醫藥的磺達肝癸，2019年2月22日批準了常州千紅生化的那屈肝素鈣注射液。
低分子肝素面對的機遇和挑戰
低分子肝素系列藥物由注射劑主導市場(chǎng)，銷(xiāo)售市場(chǎng)主要在公立醫療終端，即城市公立醫院，縣級公立醫院，而基層終端、零售藥店基本沒(méi)有市場(chǎng)。隨著(zhù)注射劑一致性評價(jià)的推進(jìn)，在“4+7”帶量采購方法逐漸成熟后，低分子肝素制劑競爭激烈。
2017年12月22日，CDE發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥注射劑一致性評價(jià)技術(shù)要求(征求意見(jiàn)稿)》，雖然只是“技術(shù)要求”文件，未明確具體執行時(shí)間及節點(diǎn)，還是讓注射劑生產(chǎn)廠(chǎng)家如履薄冰。
據分析認為，由于注射劑的一致性評價(jià)時(shí)無(wú)需進(jìn)行BE試驗，因此評價(jià)成本略低，但在處方工藝、輔料、包裝、工藝控制等方面要求較為嚴格，通過(guò)一致性評價(jià)仍有較大難度。
國產(chǎn)合成肝素的上市是對生化肝素的挑戰，此外抗凝小分子口服藥物阿哌沙班、利伐沙班、達比加群酯和替格瑞洛等四大金牌品種也擠壓肝素市場(chǎng)的水分。
近年來(lái)，雖然國際市場(chǎng)對肝素原料藥的需求穩定增長(cháng)，但是歐美生產(chǎn)企業(yè)對資源的利用率使得市場(chǎng)趨近飽和，國內肝素原料藥企業(yè)因在國際市場(chǎng)上競爭力較小，而轉向國內肝素下游市場(chǎng)。而在國內環(huán)保壓力加大，人力成本和公用系統及二次能源費用的增長(cháng)等多重因素的制約下，國內肝素市場(chǎng)競爭進(jìn)入白熱化程度。
國家藥監局批準的達肝素鈉、那屈肝素鈣和依諾肝素鈉
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