弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)健康中心（VCU Health）的醫療和支付關(guān)系管理副總裁Penny Trentham稱(chēng)，她所在的醫院至少損失了一百萬(wàn)美元。

       大約七個(gè)月前，在位于美國弗吉尼亞州首府里士滿(mǎn)市的弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心（Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center）引入了基因療法CAR-T。CAR-T作為一種利用人體免疫細胞對抗癌癥的創(chuàng )新療法，臨床試驗結果證明CAR-T可以為已經(jīng)接受過(guò)其他治療卻無(wú)效的患者提供新的治愈希望。

       然而，CAR-T療法十分昂貴，僅藥物本身就花費數十萬(wàn)美元，而無(wú)法預估的住院治療費用將總花費疊加至更高。而比費用高昂更現實(shí)的困難是，醫療機構和保險公司尚未對CAR-T療法的保險支付達成普適的協(xié)議，雙方只有依靠已經(jīng)難以為繼的過(guò)渡方案維持CAR-T療法開(kāi)展。

       但實(shí)際上美國醫療保險和醫療補助服務(wù)中心（CMS）在2018年4月就已經(jīng)宣布，將分別為使用吉利德Yescarta和諾華Kymriah的患者提供40萬(wàn)美元和50萬(wàn)美元的醫保支付，在此基礎上，患者個(gè)人只需負擔約20%的治療費。諷刺的是，Trentham表示截止目前，梅西癌癥中心沒(méi)有就任何一位患者的任何一筆得到醫療保險支付。她有點(diǎn)擔心，醫院向患者方面收取的費用根本不足以抵償提供CAR-T療法帶來(lái)的成本增加，“我們沒(méi)有從保險公司得到報酬，這種狀況已經(jīng)持續數月。”

       Trentham的工作是推動(dòng)醫院和保險公司之間保險支付協(xié)議的訂立，從而確保治療服務(wù)能夠得到報酬，“我可以理解保險協(xié)議制定的復雜性，尤其是對于CAR-T這種昂貴的療法，但醫院不能按時(shí)拿到報銷(xiāo)款的現實(shí)不容忽視。”梅西癌癥中心的遭遇并非個(gè)例，全美各地有很多醫院都第一時(shí)間引入了CAR-T療法，他們也同樣面臨患者醫療費用支付節奏的不確定性。

       CMS的大方承諾遲遲無(wú)法兌現

       CAR-T療法已經(jīng)上市超過(guò)一年半，但Medicare的治療費用支付方案仍然停留在決策階段，并沒(méi)有給出具體實(shí)施細節。Medicare即美國聯(lián)邦醫療保險，又稱(chēng)紅藍卡，由聯(lián)邦政府向65歲以上老年人，或殘障人士提供，報銷(xiāo)范圍可以覆蓋參保人住院治療費用的90%，Medicare之外患者的醫療費用則由其參保的私人保險公司報銷(xiāo)。然而，美國的私人保險公司也正在圍繞CAR-T療法的費用報銷(xiāo)制定一次性支付方案。

       不過(guò)，無(wú)論Medicare還是私人保險公司，最終的支付方案確定都還需要等待數月。在此期間，醫療機構能否收到足夠的資金來(lái)支撐CAR-T治療活動(dòng)的開(kāi)展，成了一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。

       醫保支付方案實(shí)施細節的滯后，無(wú)疑會(huì )對CAR-T療法在患者中發(fā)揮實(shí)際作用產(chǎn)生負面影響。據兩家獲得FDA批準CAR-T療法上市的藥企（吉利德和諾華）統計，目前美國約有130家醫療機構能夠向患者提供CAR-T療法，但只有累計不到2,000名患者接受了這種治療。

       報銷(xiāo)落地之困：產(chǎn)品定價(jià)難以確定

       梅西癌癥中心是整個(gè)弗吉尼亞州對外提供經(jīng)FDA批準的CAR-T兩個(gè)的兩個(gè)醫療機構之一。

       “醫療機構和保險公司尚未對CAR-T療法的保險報銷(xiāo)細節達成普遍的一致，包括醫院最終能夠獲得多少報酬，是否有必要就某些特定費用向保險公司提供折扣以及治療服務(wù)如何定價(jià)等。目前，保險公司按照一客一議的方式訂立CAR-T的保險合同，這本身就會(huì )花費很長(cháng)時(shí)間。“波士頓大學(xué)商學(xué)院教授Rena Conti在研究CAR-T等昂貴療法的不同支付方式后，得出了這樣的結論。

       難以合理進(jìn)行產(chǎn)品定價(jià)，成了保險實(shí)施細節出臺的瓶頸。類(lèi)似像梅西癌癥中心的醫療機構在定價(jià)中唯一可資參考的具體數據是藥物的官方價(jià)格，但是CAR-T藥物需經(jīng)外科手術(shù)注射，手術(shù)器械和醫生服務(wù)價(jià)格千差萬(wàn)別，醫療機構根本不具備預測作為CAR-T療法定價(jià)基礎的平均治療費用金額所需的歷史數據。

       “現在的處境真的很艱難，盡管每個(gè)人都在努力尋求答案，但在積累了足夠多的CAR-T療法臨床經(jīng)驗之前，答案幾乎不可能得出。然而，醫院并不愿意接受CAT-T療法拖宕很久的付款期限，” Trentham指出，“在理論上，得出產(chǎn)品定價(jià)結論之前，需要完成數百個(gè)臨床案例。但是梅西癌癥中心只做了四例。”

       讓平均值估算變得更加困難的是，梅西癌癥中心至今沒(méi)有得到保險公司對其治療的四名患者中的任何一名的報銷(xiāo)款項。“我甚至不知道這些申請是否甚至已被受理。” Trentham補充道。

       產(chǎn)品定價(jià)之困：成本高企導致樣本量難以積累

       采用CAR-T療法的費用之高昂，曾經(jīng)引發(fā)外界質(zhì)疑。據外媒報道，當初諾華公布Kymriah定價(jià)為475000美元時(shí)，就有人指責Kymriah價(jià)格高得太過(guò)離譜，是諾華因為貪婪而漫天要價(jià)。

       但是CAR-T療法費用高昂確是基于研發(fā)成本、生產(chǎn)工藝的客觀(guān)現實(shí)，并且短期內難以改變，因為CAR-T療法的藥物是定制的，每個(gè)劑量都是將癌癥患者的細胞運送到制藥公司，由制藥公司花費兩到三周時(shí)間制作完成的。目前市場(chǎng)上共有兩種經(jīng)FDA批準的CAR-T療法，即吉利德的Yescarta和諾華的Kymriah。Yescarta用來(lái)治療成人淋巴瘤，Kymriah則用于治療成人淋巴瘤以及兒童白血病。兩家公司都拒絕透露他們一共生產(chǎn)了多少劑量的CAR-T療法藥物。

       隨之而來(lái)的是，醫療機構必須在獲得藥物制造商認證之后，才能將CAR-T療法引入到臨床實(shí)踐中。醫療機構需要以商業(yè)計劃書(shū)的形式明確治療費用的支付方式，并且擬定方案應對可能發(fā)生的財務(wù)損失。

       在Yescarta于2017年10月獲批后不久，梅西癌癥中心即著(zhù)手啟動(dòng)了認證程序。在梅西癌癥中心，CAR-T療法的實(shí)施主體是細胞免疫治療和移植計劃。該計劃的主任John McCarty博士表示，梅西癌癥中心用了10個(gè)月時(shí)間來(lái)制定關(guān)于保持CAR-T療法在院內可持續發(fā)展的商業(yè)計劃。隨后，高級醫生和護士為治療各個(gè)環(huán)節可能涉及的500多名醫院工作人員開(kāi)展了培訓，以便讓他們掌握正確進(jìn)行CAR-T治療的知識。

       McCarty表示，他并不確定醫院為開(kāi)展這些培訓花費了多少錢(qián)。

       此外，作為前期準備工作的一部分，醫院還進(jìn)行過(guò)一次操作預演。2018年 5月7日，醫院工作人員將一個(gè)盛裝了有色液體的口袋放置在一個(gè)中型冷卻器中運走，以此模擬將患者的細胞送到吉利德的加州工廠(chǎng)用于生產(chǎn)Yescarta的過(guò)程。大約兩周后，梅西癌癥中心從吉利德收到了一分低溫冷凍的模擬CAR-T細胞，醫院像對待真實(shí)CAR-T細胞一樣為假細胞進(jìn)行了解凍。

       值得注意的是，完備的商業(yè)計劃書(shū)并不能覆蓋所有問(wèn)題。例如，盡管醫院可以預見(jiàn)一些費用，包括常規檢查的費用或CAR-T治療的部分程序，但他們事先并不能確定患者是否能夠對治療反應良好，或者是否會(huì )有患者因為危險的副作用而需要再住院更久。凡此種種，都讓醫院難以估計CAR-T療法的成本花費。

       “如果整個(gè)治療最終變得復雜，我們只求得到的保險支付不要比成本更少。因此，我們需要積累更多治療經(jīng)驗，只有這樣，醫院才能準確地定價(jià)，但這需要時(shí)間。” Trentham再一次強調了樣本量的重要性。

       2018年8月，梅西癌癥中心的醫生利用吉利德的Yescarta治療了第一名患者。自那以后，他們又陸續治療了三名患者。McCarty表示，一旦醫院與保險公司就某一特定患者達成保險協(xié)議，未來(lái)就可以更容易地與同一家保險公司合作，為不同的患者服務(wù)。“保險公司每批準一個(gè)新患者接受CAR-T治療，協(xié)議的制定和決策過(guò)程就會(huì )更快一些。” McCarty補充道。

       CMS承認：Medicare在CAR-T療法報銷(xiāo)中的表現很失敗

       私人保險公司一直在努力覆蓋CAR-T療法，一位醫院發(fā)言人表示，與梅西癌癥中心建立合作的所有保險公司都已經(jīng)同意將CAR-T療法納入可報銷(xiāo)的治療方案范圍。但是私人保險公司與醫院在報銷(xiāo)細節上的拉鋸已經(jīng)成為不容忽視的問(wèn)題。

       例如，美國醫院協(xié)會(huì )（AHA）支付政策和分析副總裁Joanna Hiatt Kim表示，很多醫院都在制定CAR-T療法的保險支付新方案，在這些新方案中，有的保險公司承諾支付藥品的全部費用。然而，這并不意味著(zhù)醫院能夠全額報銷(xiāo)CAR-T治療產(chǎn)生的所有費用。是否承擔患者全部治療費用，和實(shí)際向醫療機構支付多少費用，對保險公司而言其實(shí)是兩項獨立的決策。醫院和保險公司需要反復協(xié)商來(lái)設定報銷(xiāo)費率。

       相比私人保險公司，Medicare承?；颊叩奶幘掣鼮槠D難。醫療專(zhuān)業(yè)人士支出，醫療保險不能向醫院支付足夠覆蓋與治療相關(guān)的全部費用的現狀，可能會(huì )阻礙醫院提供治療。如果Medicare沒(méi)有選擇與有豐富資金資源的大型學(xué)術(shù)醫藥中心合作，這種情況會(huì )更加嚴重。

       在3月4日的一次演講中，美國醫療保險與醫療保障服務(wù)中心（CMS）負責人Seema Verma坦誠，Medicare的CAR-T支付系統是無(wú)效的。“CAR-T的故事是政府項目無(wú)法跟上技術(shù)創(chuàng )新的一個(gè)典型例子。”Verma表示，這種失敗威脅著(zhù)醫院提供治療的能力，因為他們不得不為每位醫療保險患者承擔巨大損失。

       “在每個(gè)案例中，醫療機構會(huì )損失25萬(wàn)美元到50萬(wàn)美元，”在費城Fox Chase癌癥中心負責CAR-T計劃的Henry Fung博士指出，“CAR-T療法很難擁有可持續性?？梢灶A見(jiàn)，幾乎所有社區醫院都不會(huì )開(kāi)設CAR-T計劃。”

       如果支付問(wèn)題得不到解決，醫療機構的損失將會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而擴大。商業(yè)上具有可及性的CAR-T療法，對于許多Medicare患者仍然是一個(gè)可望而不可即的選項。據CMS預計，在2018年10月至2019年9月期間，將有累計373名患者接受過(guò)或將要接受CAR-T產(chǎn)品治療。然而，實(shí)際上制藥公司正在研究開(kāi)發(fā)的CAR-T療法可以幫助更多患有不同癌癥的人，但前提是醫療機構愿意因此承擔更多的治療費用損失。

       “我們最關(guān)心的問(wèn)題并不是CAR-T療法個(gè)案的支付問(wèn)題，如果每年承擔10名患者的費用損失，醫院是可以承受的，但是每年數千名患者的巨大損失，坦率地說(shuō)，醫院承受不起。“Hiatt Kim說(shuō)道。

       此外，私人保險公司往往根據Medicare的報銷(xiāo)政策而調整支付策略，因此政府做出任何決定其實(shí)會(huì )在整個(gè)醫療保健系統產(chǎn)生連鎖反應。目前，聯(lián)邦政府正在就CAR-T療法保險支付的兩個(gè)基本問(wèn)題做決策：第一，確定Medicare在何種情況下將覆蓋CAR-T療法; 第二，確定Medicare對醫院治療費用的實(shí)際支付水平。

       在此期間，對于在醫院接受CAR-T治療的患者，Medicare會(huì )根據同類(lèi)癌癥治療的平均護理費用向醫院支付費用；同時(shí)，Medicare還將高達186,500美元的費用以抵扣藥物成本。此外，Medicare還會(huì )給予醫院一些額外付款。

       但顯然，Medicare的付款無(wú)法完全彌補醫院的成本，CAR-T藥物本身起步價(jià)為373,000美元，而綜合了治療、護理后，整個(gè)療法的花費會(huì )高得多。“如果醫院需要為每一位接受CAR-T療法的Medicare參?；颊叱袚@樣的損失，這種狀況在經(jīng)濟的角度是難以為繼的。” Trentham指出。

       CMS發(fā)言人表示，Medicare正在其法定權力范圍內開(kāi)展CAR-T治療的支付方式研究，以確保這項醫療服務(wù)的可及性。

       在未來(lái)，Medicare是否會(huì )根據CAR-T療法的平均成本向醫院支付費用仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題，因為這將涉及創(chuàng )建一個(gè)新的帳單代碼，后者是Medicare一直拒絕做的事情。

       目前，Medicare向醫院支付的費用總額尚未公開(kāi)，CMS發(fā)言人表示，具體數據將于2019年春天發(fā)布。

       對于在可以提供化療等其他治療方法的輸液中心以門(mén)診手術(shù)的形式接受CAR-T治療的患者而言，Medicare的支付更為慷慨，他們完全覆蓋藥物的費用，并在此基礎上額外支付6％。

       賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心細胞治療和移植主任David Porter博士表示，幾乎所有接受過(guò)諾華公司生產(chǎn)的淋巴瘤CAR-T療法Kymriah治療的患者均在門(mén)診就診。Porter幫助開(kāi)發(fā)了Kymriah，因此艾布拉姆森癌癥中心在治療患者方面擁有豐富的經(jīng)驗，這是其他醫療機構無(wú)法復制的優(yōu)勢。

       “并沒(méi)有很多醫生像我們一樣，在門(mén)診中對患者使用CAR-T療法。” Porter也這樣說(shuō)。

       困境中的例外：患者并未感知支付壓力

       盡管CAR-T療法在醫院和保險公司方面困難重重，但得以接受治療的患者確實(shí)獲得了較好的體驗。

       雖然支付方案的制定十分復雜，患者和家屬在很大程度上并不會(huì )參與醫療機構和保險公司關(guān)于他們的治療將如何支付的具體細節的反復商討。Aetna、Anthem、Cigna和UnitedHealthcare等大型私人保險公司的業(yè)務(wù)都已經(jīng)覆蓋了CAR-T療法，但是他們都拒絕透露具體支付方案。

       對于32歲的加利福尼亞人Caitlin Buchanan來(lái)說(shuō)，接受CAR-T治療的過(guò)程很順利。2017年1月，Buchanan被診斷患有原發(fā)性縱隔彌漫性大B細胞非霍奇金淋巴瘤，醫生們嘗試對她使用化學(xué)療法和其他藥物。 “化療在很大程度上沒(méi)有任何作用，” Buchanan回憶說(shuō)，“我唯一可以接受的是CAR-T治療。”

       她的保險公司Anthem在兩到三周內就批準了這項治療，Buchanan的等待時(shí)間只比獲得一些影像結果略長(cháng)。“這幾乎令人難以置信，” Buchanan說(shuō)，“我們原以為需要更長(cháng)的時(shí)間。”

       Buchanan表示，Anthem承保了超出免賠額4,500美元以外的所有費用。

       在弗吉尼亞州，CAR-T項目雖然起步較晚，但發(fā)展穩定。McCarty從頭制定CAR-T療法的推廣計劃，培訓醫院工作人員。他向弗吉尼亞州內的其他醫生廣泛推廣CAR-T療法，以便他們可以將患者轉介給他。但是，McCarty很矛盾，他不想同時(shí)接納太多患者， “我們不希望同時(shí)接納五名病人，這會(huì )讓我們的工作超負荷，從而造成治療的效果低于預期。”

       McCarty預計，在未來(lái)一年內，CAR-T療法的臨床應用會(huì )出現加速，“屆時(shí)，梅西癌癥中心每月可以用CAR-T療法治療一到兩名患者。”此外，他希望梅西癌癥中心能夠很快通過(guò)諾華認證，向患者提供Kymriah，“如果梅西癌癥中心可以參加其他CAR-T療法的臨床試驗，就更好了。”

       CAR-T療法在中國的最新進(jìn)展

       鏡頭轉向國內，盡管美國醫院與保險機構之間關(guān)于費用報銷(xiāo)的爭論喋喋不休，動(dòng)脈新醫藥梳理后發(fā)現，無(wú)論是已經(jīng)在海外上市的Yescarta、Kymriah，還是本土生物科技企業(yè)自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，都還遠未觸達患者。

       產(chǎn)品引進(jìn)

       關(guān)于Yescarta。2017 年4 月，上海復星醫藥集團與美國Kite制藥在中國上海設立合作企業(yè)復星凱特，后者擁有Kite已獲批上市產(chǎn)品Yescarta和后續兩個(gè)TCR產(chǎn)品在中國的研發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化的授權許可。

       2018年5月，復星凱特向國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）遞交FKC876 （即Yescarta）新藥臨床試驗（IND）；同年8月，CDE正式批準FKC876的IND申請。Yescarta在中國的目標人群是18~65歲復發(fā)難治性B細胞淋巴瘤患者。

       2018年11月，復星凱特正式啟動(dòng)Yescarta的開(kāi)放性臨床試驗。

       關(guān)于Kymriah。2018年9月，諾華與西比曼生物就Kymriah達成戰略合作，西比曼將負責Kymriah在中國的生產(chǎn)和供應，諾華則擁有Kymriah的獨家營(yíng)銷(xiāo)許可權利。根據合作協(xié)議，諾華以4000萬(wàn)美元收購西比曼生物9%股權，作為交易對價(jià)，西比曼允許諾華在全球范圍內使用其部分CAR-T相關(guān)技術(shù)，并負責Kymriah的制造工藝，諾華則負責Kymriah在中國的分銷(xiāo)、產(chǎn)品注冊及商業(yè)化。

       自主研發(fā)

       本土生物技術(shù)企業(yè)對于CAR-T的研發(fā)熱情一直很高，根clinicaltrials.gov統計，200余項CAR-T臨床試驗(包括研究者發(fā)起的)正在國內開(kāi)展，甚至超過(guò)CAR-T在美國的臨床試驗數量。

       南京傳奇。2017年12月，南京傳奇向CDE提交LCAR-B38M的IND申請，成為國內首個(gè)提交IND申請的CAR-T療法，LCAR-B38M選擇的適應癥為多發(fā)性骨髓瘤。2018年3月，CDE批準LCAR-B38M的IND申請。

       藥明巨諾。2017年12月，藥明巨諾向CDE提交其自主開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品JWCAR029的IND申請。2018年6月，JWCAR029獲得國內首個(gè)以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品IND批件。JWCAR029的適應癥為復發(fā)難治淋巴瘤和白血病。

       恒潤達生。2018年7月，恒潤達生的抗人CD19 T細胞注射液分別就淋巴瘤和白血病獲得兩個(gè)IND批件；同年12月，恒潤達生的抗人BCMA T細胞注射液獲得IND批件，適應癥為多發(fā)性骨髓瘤。據悉，抗人CD19 T細胞注射液已經(jīng)啟動(dòng)臨床試驗，并完成首例患者入組。

       銀河生物。2018年10月，銀河生物的抗 CD19 分子嵌合抗原受體修飾的自體 T 淋巴細胞注射液獲得CDE的IND批件。

       科濟生物。2019年1月，科濟生物生物針對GPC3靶點(diǎn)的CAR T藥物獲得IND批件，用于治療實(shí)體瘤；同年2月，科濟生物針對BCMA靶點(diǎn)的CAR T藥物獲得IND批件，用于治療多發(fā)性骨髓瘤；隨后的3月，科濟生物的人源化CD19自體CAR T細胞注射液IND申請通過(guò)CDE的默示許可，用于治療復發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤。

       重慶精準生物。2019年2月，重慶精準生物pCAR-19B細胞自體回輸制劑獲得IND批件，用于兒童和成人復發(fā)難治性急性淋巴細胞白血病。

       此外，還有數十個(gè)CAR-T產(chǎn)品的IND申請已經(jīng)受理，等待審批。CAR-T產(chǎn)品在國內的臨床試驗或許將在2019年進(jìn)入集中爆發(fā)期，這也是我們在此時(shí)此刻關(guān)注CAR-T產(chǎn)品在大洋彼岸上市狀況的原因。我們希望在國內推動(dòng)CAR-T商業(yè)化的廠(chǎng)商能夠未雨綢繆，讓CAR-T成為真正惠及更多患者的療法。

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展