科學(xué)家們早就知道p53蛋白，它的突變是引發(fā)許多不同類(lèi)型癌癥發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵因素。然而，其未突變的形式卻可以預防癌癥。
這些“兩面派”的特性，使得p53蛋白和調控基因成為生物學(xué)研究最多的對象之一。但調控其穩定性和功能的分子機制，我們并不完全了解。
威斯康星大學(xué)麥迪遜分校(University of Wisconsin-Madison)癌癥研究人員Richard a . Anderson和Vincent Cryns領(lǐng)導的一個(gè)研究小組發(fā)現了這種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的一種意想不到的調節器，為開(kāi)發(fā)針對這種蛋白質(zhì)的藥物打開(kāi)了大門(mén)。研究結果發(fā)表在《Nature Cell Biology》雜志上。
p53蛋白通常是“基因組的守護者”，啟動(dòng)修復被紫外線(xiàn)、化學(xué)物質(zhì)或其他手段破壞的DNA，并阻止腫瘤生長(cháng)。然而，當發(fā)生突變時(shí)，這種蛋白質(zhì)就會(huì )失控，變得比未發(fā)生突變的同類(lèi)更穩定、更豐富，積累在細胞核中，導致癌癥。
“p53和羅馬人的門(mén)神雅努斯(Janus)一樣，有兩副面孔，” Anderson說(shuō)，“p53基因是癌癥中最常發(fā)生突變的基因，當發(fā)生突變時(shí)，它的功能就會(huì )從抑癌基因轉變?yōu)轵寗?dòng)大多數癌癥的致癌基因。”
研究小組發(fā)現了一種驅動(dòng)這種穩定性的新機制——罪魁禍首是一種名為PIPK1-alpha的酶及其脂質(zhì)信使PIP2，它似乎是p53的主要調控因子。
無(wú)論是通過(guò)DNA損傷還是其他方式，當細胞受到壓力時(shí)，這種酶都會(huì )與p53結合，產(chǎn)生PIP2, PIP2與細胞緊密結合，促進(jìn)p53與被稱(chēng)為小熱休克蛋白的分子之間的相互作用。這穩定了蛋白質(zhì)復合物，為癌癥(包括惡性腫瘤，如三陰乳腺癌)的發(fā)生奠定了基礎。
“小熱休克蛋白真的很擅長(cháng)穩定蛋白質(zhì)，” Cryns說(shuō)道， “在我們的研究中，它們與突變的p53結合可能會(huì )促進(jìn)其癌癥促進(jìn)作用，這是我們正在積極探索的。”
在這項新的研究中，研究人員還發(fā)現，當PIP2酶途徑被破壞時(shí)，突變體p53不會(huì )積累并造成損傷。這也意味著(zhù)，如果能消除突變的p53，或許就能消除由p53驅動(dòng)的癌癥。
目前，研究人員正在積極尋找PIPK1-alpha酶的抑制劑，可以用來(lái)治療含有p53突變的腫瘤。
Cryns指出，“雖然p53是癌癥中最常見(jiàn)的突變基因之一，但我們仍然沒(méi)有任何專(zhuān)門(mén)針對p53的藥物。我們對這種新的分子復合物的發(fā)現表明，有幾種不同的方法可以將p53作為破壞目標，包括阻斷與p53結合的激酶或其他分子。”
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