新聞事件
AZN在美國新奧爾良召開(kāi)的ACC年會(huì )上公布了其SGLT2抑制劑達格列凈（商品名FARXIGA）上市后三期臨床DECLARE-TIMI 58的兩個(gè)亞組分析結果。在標準療法背景上、有心梗歷史糖尿病患者中，達格列凈比安慰劑多降低16%主要心血管事件（MACE）。達格列凈也比安慰劑顯著(zhù)降低心衰住院風(fēng)險，左心室射血不足患者降低36%、正?；颊呓档?4%。這是17，000糖尿病患者參與的DECLARE試驗事先設定的兩個(gè)亞組分析，該試驗總結果去年已經(jīng)公布。在整個(gè)試驗人群中達格列凈比安慰劑未增加MACE風(fēng)險但并無(wú)收益，不過(guò)降低17%的心血管死亡和住院風(fēng)險。今天AZN股票創(chuàng )歷史新高。
藥源解析
SGLT2抑制劑的開(kāi)發(fā)和競爭是個(gè)復雜而漫長(cháng)的故事，聽(tīng)我慢慢道來(lái)。糖尿病的表征是血糖升高，但二型糖尿病的核心問(wèn)題是細胞對胰島素失敏，所以通過(guò)增加胰島素靈敏度而降糖被認為是一個(gè)相對全面的策略。SGLT2負責葡萄糖在腎 臟的重吸收，抑制SGLT2只是令更多血糖從尿中流失。因為沒(méi)有解決血糖被細胞吸收問(wèn)題所以這個(gè)策略當年并非人人都看好，臨床試驗中SGLT抑制劑與其它機理藥物降糖水平類(lèi)似，尿路感染、膀胱癌風(fēng)險曾令達格列凈第一次FDA上市申請被拒。強生的坎格列凈是第一個(gè)美國上市的SGLT2抑制劑，達格列凈在施貴寶和AZN的推動(dòng)下第二個(gè)在美國上市。后來(lái)施貴寶把整個(gè)糖尿病業(yè)務(wù)賣(mài)給AZN而專(zhuān)心開(kāi)發(fā)腫瘤藥物，所以現在達格列凈已經(jīng)和施貴寶沒(méi)有關(guān)系。
當時(shí)禮來(lái)和BI的恩格列凈處于第三的位置，還因為生產(chǎn)問(wèn)題被延遲上市、哥倆花了幾個(gè)億才解決污染問(wèn)題。當時(shí)糖尿病競爭最激烈的領(lǐng)域是DPP4抑制劑，禮來(lái)和BI只排名第四，所以在SGLT2這個(gè)本來(lái)就不太看好的領(lǐng)域排第三肯定不是什么好事。這個(gè)時(shí)候奇跡出現了，2015年禮來(lái)和BI宣布恩格列凈在一個(gè)叫做EMPA-REG OUTCOME的前瞻性臨床試驗中顯著(zhù)降低心血管事件。這是歷史上降糖藥物第一次顯示可以降低心血管事件，以前的降糖藥、包括DPP4抑制劑只能安全降糖。這個(gè)結果令整個(gè)SGLT家族有了出人頭地的希望，很快FDA把心血管收益加入恩格列凈標簽。第一個(gè)上市的坎格列凈也在CANVAS試驗中顯示的心血管收益，后來(lái)獲得該標簽。默沙東則把Ertugliflozin正在進(jìn)行的安全性試驗人數翻倍改成療效試驗。
AZN在這種激烈競爭之下必須做出反應。雖然達格列凈是第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑（歐洲）、在美國也是僅晚于坎格列凈，但在CV收益上卻落后了。這時(shí)候AZN采用了一個(gè)冒險的策略，在CVOT試驗中招募了60%的無(wú)心臟病史糖尿病患者，而恩格列凈試驗患者都有心臟病史、坎格列凈試驗患者70%有心臟病史。毫無(wú)疑問(wèn)輕度患者出現嚴重MACE幾率更低、看到療效機會(huì )更小，事實(shí)上達格列凈在DECLARE整個(gè)人群并未顯示降低CV風(fēng)險。但是AZN在DECLARE試驗揭盲前加入了第二個(gè)終點(diǎn)，即心血管死亡和住院。這是和Imfinzi的Pacific試驗一樣的神來(lái)之筆，因為達格列凈達到了這個(gè)終點(diǎn)。雖然對死亡影響不大、主要是降低了住院事件下降，但這令達格列凈成為在一級預防成為數據最完整的SGLT2抑制劑，去年達格列凈銷(xiāo)售增長(cháng)30%。今天的這兩個(gè)亞組分析結果也令該產(chǎn)品在二級預防有了與恩格列凈的競爭資本，坎格列凈雖然也降低CV風(fēng)險但因增加截肢風(fēng)險去年銷(xiāo)售反而下降了20%。
到現在為止業(yè)界也不清楚SGLT2抑制劑從哪練就的這個(gè)武功，但基本肯定與降糖無(wú)關(guān)。因為CV療效從開(kāi)始用藥就出現，而且收益主要來(lái)自對心衰的影響，血糖影響沒(méi)這么快速、也不應該這么狹窄。當然心衰本身也是一個(gè)非常難控制的疾病、這個(gè)療效不能小看。過(guò)去20年只有Entresto是個(gè)重要心衰新產(chǎn)品，曾被基于厚望的Serelaxin已經(jīng)退役。SGLT2也改變了安全降糖就可以橫行霸道的江湖規矩，現在心血管收益已經(jīng)成為糖尿病治療的新方向，后來(lái)GLP激動(dòng)劑也多次顯示有CV收益但不是來(lái)自心衰。SGLT2這個(gè)最簡(jiǎn)單粗暴的降糖機理反而成為第一個(gè)顯示心血管收益的糖尿病藥物出人意料，與此類(lèi)似在IO領(lǐng)域組合藥物開(kāi)發(fā)中PD-1/化療組合也比其它更優(yōu)雅的組合效果更好?，F在新藥發(fā)現的理性成分還很有限，設計與產(chǎn)出之間的巨大黑洞雖然多數情況令廠(chǎng)家欲哭無(wú)淚、但偶爾也會(huì )發(fā)生SGLT2這樣的浪漫故事。這個(gè)故事也說(shuō)明復雜疾病藥物的競爭并非一球定勝負，暫時(shí)落后仍有翻盤(pán)機會(huì )、要做好打持久戰的準備。
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