坦西莫司（Temsirolimus，商品名：Torisel?）由原惠氏制藥公司研發(fā)，于2007年5月由美國FDA批準上市，用于治療腎細胞癌。該藥是第一款作用于mTOR的抗腫瘤藥物。腎細胞癌是一種常見(jiàn)的癌癥，約占所有癌癥的2-3%，并且晚期腎細胞癌的5年生存率只有5-10%。
坦西莫司作用的靶點(diǎn)mTOR蛋白是極其重要的一類(lèi)蛋白，是哺乳動(dòng)物代謝調節的中樞，參與多種細胞與組織的生理活動(dòng)，在細胞生長(cháng)、分化、轉移和存活中有極其重要的地位，是腫瘤治療中的一個(gè)熱門(mén)靶標。
坦西莫司的化學(xué)結構式
坦西莫司是以雷帕霉素為原料，經(jīng)過(guò)半合成得到化合物。雷帕霉素是從一種土壤細菌中分離出來(lái)的天然產(chǎn)物，由于該藥具有免疫抑制作用而被美國FDA批準上市。其作用機制比較獨特，雷帕霉素的紅色部分結構與下圖中藍色的FKBP、藍色部分結構與綠色的mTOR形成復合物。
而mTOR通過(guò)活化p70S6K1 和4EBP1蛋白調節細胞的分化，而將其抑制后，細胞分裂將停止在G1與S期。這說(shuō)明雷帕霉素及其類(lèi)似物具有抗腫瘤的潛在活性，基于此機理，雷帕霉素之后用于抗腫瘤研究，得到一系列衍生物并測試它們的抗腫瘤活性。
雷帕霉素化與FKBP、mTOR作用示意圖
從上圖可以看出，雷帕霉素的結構很復雜，在形成的大環(huán)中具有31個(gè)原子，有15個(gè)手性中心，且所有的烯基是全反式結構，考慮到這些因素，研究人員認為難以進(jìn)行全合成或合成效率太低而不經(jīng)濟。所以在合成雷帕霉素類(lèi)似物時(shí)應用的方法是半合成法。主要包括對羥基、多烯基、哌 啶酯基進(jìn)行修飾，或者應用擴環(huán)反應使大環(huán)增大。
研究人員對雷帕霉素的三烯基進(jìn)行修飾，利用路易斯酸（SnCl4, BF3–OEt2等作為催化劑）完成氫化反應。但是在這些反應中，反應的位點(diǎn)沒(méi)有專(zhuān)一性，得到的是多種烯烴與烷烴的混合物。之后將各類(lèi)化合物分開(kāi)后，比較各個(gè)化合物的活性，最終得出仍是雷帕霉素的活性，它們的活性比為雷帕霉素>二烯>烯烴>烷烴。
對雷帕霉素三烯基進(jìn)行修飾的產(chǎn)物
雷帕霉素在人體代謝之后發(fā)生開(kāi)環(huán)反應，24位的氧與其連接的羰基發(fā)生水解，產(chǎn)生secorapamycins，由于secorapamycin幾乎無(wú)活性，所以為了減少雷帕霉素在體內的消除，研究人員進(jìn)行了多種設計，比如將27位的羰基轉化成肟或腙、或者還原為羥基，在22位上的H置換為空間位阻更大的基團，與空間結構來(lái)減少雷帕霉素的代謝。但形成肟之后，化合物的**勢必增加，這也不是一個(gè)理想的選擇。
Secorapamycins的化學(xué)結構式
對雷帕霉素進(jìn)行修飾減少其在體內的代謝
同時(shí)，研究人員考慮，如果只secorapamycins修飾能否得到理想的化合物，所以，他們還進(jìn)行了對雷帕霉素進(jìn)行開(kāi)環(huán)、擴環(huán)反應，首先用NaOH將雷帕霉素的環(huán)打開(kāi)，得到secorapamycin，利用WSC偶聯(lián)反應，使24位或25位的碳鏈延長(cháng)或使環(huán)變得更大，但是經(jīng)過(guò)活性測試，這類(lèi)化合物并沒(méi)有顯著(zhù)的活性。
對雷帕霉素進(jìn)行開(kāi)環(huán)、擴環(huán)反應
從構效關(guān)系可知，修飾42位上的羥基可以使化合物的性質(zhì)發(fā)生改變，可以增加藥物的活性。一般而言，大多與42位羥基反應形成酯基、磺酸基、酰胺基之后活性較好。由于在31位上也有一個(gè)羥基，在反應的時(shí)候勢必也會(huì )使31位的羥基發(fā)生反應，而得到二者的混合物，最終只能用色譜方法將它們分離開(kāi)，而目前仍沒(méi)有對42位的專(zhuān)一的反應。
在之前經(jīng)歷大量的失敗與活性測試之后，得出兩個(gè)化合物WAY-129327 和WAY-130779活性較好，它們是對42位羥基進(jìn)行修飾，進(jìn)而增加化合物的活性與穩定性。在最終的體內測試后，結果表明WAY-130779在溶解度、穩定性和結晶性更佳，更適合臨床試驗中注射使用。
42位羥基修飾后的兩個(gè)候選化合物
WAY-130779在III臨床試驗中，招募626位未經(jīng)過(guò)任何治療的晚期腎細胞癌患者，進(jìn)行試驗的主要目的是對使用WAY-130779與使用IFNα的患者進(jìn)行比較，在總生存率（OS）、無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）、客觀(guān)緩解率（ORR）與藥物安全性等問(wèn)題上進(jìn)行研究。結果顯示，單獨使用25 mg WAY-130779的患者的OS與PFS比單獨使用IFNα的患者有顯著(zhù)提高。WAY-130779也就是坦西莫司（Temsirolimus，商品名：Torisel?）最終被美國FDA批準上市。
坦西莫司與雷帕霉素作用機制類(lèi)似，都是與FKBP、mTOR結合形成復合物。而人們對于mTOR的興趣不止局限于抗腫瘤，如今，溫飽思長(cháng)壽，長(cháng)生不老是人們狂熱追求的夢(mèng)想，作為保守靶點(diǎn)的mTOR，有著(zhù)使人們長(cháng)壽的“密碼”，而作為其抑制劑的坦西莫司，基于人們對其十分了解，也作為抗衰老藥物作為研究重點(diǎn)，也許若干年后，坦西莫司會(huì )煥發(fā)更強的生命力。
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