過(guò)去二十年，人類(lèi)遺傳學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展為創(chuàng )新療法的研發(fā)奠定了基礎，現代醫學(xué)研究實(shí)現了前所未有的巨大飛躍。越來(lái)越多的疾病治療開(kāi)始改變傳統的外部干預方式，轉而研究通過(guò)調動(dòng)人體內在機制來(lái)治療疾病。
在眾多研究領(lǐng)域中，人體內在的氧氣調節機制一直以來(lái)是科學(xué)家們重點(diǎn)研究的對象。身體內的細胞和組織如何調節和適應氧氣水平的變化？直至20世紀90年代，HIF（低氧誘導因子）通路被發(fā)現，謎題才被解開(kāi)。
創(chuàng )新HIF機制如何被發(fā)現？
1992年,美國科學(xué)家Gregg Semenza在動(dòng)物細胞內首次發(fā)現一種在低氧條件下可增加促紅細胞生成素（EPO）轉錄的蛋白—HIF-1，動(dòng)物細胞內在氧氣調節機制HIF首次進(jìn)入人類(lèi)視野。2002年，美國科學(xué)家William Kaelin和英國科學(xué)家Peter Ratcliff的團隊發(fā)現脯氨酰羥化酶（PHD）能夠調節HIF的活性和穩定性，是打通HIF通路的 “開(kāi)關(guān)”。
研究發(fā)現，HIF-1主要由HIF-1α和HIF-1β兩個(gè)亞單位組成。正常氧含量條件下， HIF-1α會(huì )透過(guò)PHD羥基化，被泛素一蛋白酶水解復合體降解。在缺氧條件下，PHD被抑制，HIF-1穩定表達，進(jìn)而發(fā)揮其調節多種基因的轉錄的作用。
全新HIF機制的發(fā)現不僅幫助科學(xué)家進(jìn)一步了解身體的內在機制，更為多個(gè)疾病領(lǐng)域，如貧血，心血管疾病和癌癥的治療提供了新思路。2016年，Gregg Semenza、William Kaelin和Peter Ratcliff也因發(fā)現HIF通路而獲得Lasker基礎醫學(xué)獎。
HIF機制臨床應用首個(gè)突破：腎性貧血治療
HIF機制已被發(fā)現，如何將HIF機制真正應用于臨床醫學(xué)隨即成為值得探索的全新領(lǐng)域。其中，HIF-脯氨酰羥化酶研究平臺奠基人之一的林躍博士和其團隊，花費了多年時(shí)間研究HIF-PHD及其抑制劑的應用，最終在貧血測試中找到了答案：“我們做血液試驗的時(shí)候，也想到了做貧血的測試。實(shí)驗中間，白鼠的顏色都是白色的，漸漸它的皮膚開(kāi)始變紅，白里透紅而且越透越紅，高劑量的更紅。我們就知道，有結果了。”
低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）能模擬人體內在的生理狀態(tài)，通過(guò)抑制PHD而激活HIF通路，刺激肝 臟合成EPO，同時(shí)還能通過(guò)抑制鐵調素而增加鐵的吸收與利用，這一特點(diǎn)對于慢性腎 臟?。–KD）患者的貧血糾正具有重要意義，這也啟發(fā)了研究者將腎性貧血治療作為HIF臨床應用研究的重要突破方向。
30年未有創(chuàng )新療法，腎性貧血治療達標率低下
腎性貧血是CKD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要指由于腎功能的衰退和鐵代謝的紊亂引起EPO的相對或絕對不足。調查顯示，中國透析患者中，貧血治療平均達標比例只有21.3%。傳統的腎性貧血治療包括注射促紅素、鐵劑補充和輸血這樣的外部方式，但是這些治療手段存在一定局限。
對于傳統治療手段治療達標率低的原因，空軍軍醫大學(xué)西京醫院的孫世仁教授解釋?zhuān)捎谀I性貧血病因復雜，發(fā)生機制并不限于EPO不足，還受很多其它因素的影響，例如炎癥和鐵的吸收?，F有治療方案存在一定局限性，臨床使用時(shí)也存在用藥安全性考量。因此，突破現有治療藥物的局限性，發(fā)展全新機制的治療藥物非常有必要。
復旦大學(xué)附屬華山醫院林善錟教授指出，啟動(dòng)低氧誘導因子可以糾正CKD貧血，減輕多種腎 臟疾病動(dòng)物模型病變程度。對低氧誘導因子的研究，以及靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，在腎 臟病的治療方面具有較大前景。
HIF-PHI臨床優(yōu)勢顯著(zhù)，革新腎性貧血治療
目前，基于HIF機制的HIF-PHI類(lèi)藥物已陸續進(jìn)入臨床試驗階段。其中，羅沙司他率先在中國完成臨床試驗并且獲批，用于治療慢性腎病透析患者的腎性貧血治療，成為全球首個(gè)獲批的基于HIF機制的創(chuàng )新藥。
在解讀羅沙司他臨床試驗時(shí)，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院陳楠教授介紹，羅沙司他對于透析和非透析患者都可以平穩升高血紅蛋白（Hb），有效性不受炎癥狀態(tài)影響，降低鐵調素水平，并具有良好的耐受性，有效且安全地糾正貧血。同時(shí)，羅沙司他采取口服方式減輕治療痛苦，將有助于提高患者治療依從性。
HIF-PHI類(lèi)藥物在腎性貧血臨床治療中的成功應用，為HIF機制在其他疾病領(lǐng)域的應用帶來(lái)更多可能性。一些研究報道表明，HIF-PHI或將使其他疾病領(lǐng)域獲益，如：缺血缺氧損傷，感染、傷口愈合、炎癥，炎性疾病和動(dòng)脈粥樣硬化等。此外，林善琰教授表示，HIF機制還有很大的臨床潛能尚未挖掘，例如降低血脂和膽固醇，糖尿病的治療和急性大手術(shù)后腎功能恢復等，這些都是可以展望的方向。
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