近幾十年的臨床實(shí)踐已經(jīng)證明，腫瘤免疫逃逸是絕大多數免疫治療失敗的最重要原因。腫瘤免疫治療的先驅者陳列平教授曾表示：“腫瘤免疫逃逸的機制不只一種，我們看到的只是冰山一角，還有許多機制仍有待我們發(fā)掘。”
近日，在荷蘭癌癥研究所免疫學(xué)家Ton Schumacher教授與荷蘭萊頓大學(xué)醫學(xué)中心Ferenc Scheeren的帶領(lǐng)下，一個(gè)多機構聯(lián)合研究團隊發(fā)現了一種阻止癌細胞“別吃我”信號的新方法，并因此發(fā)現了免疫治療的新靶點(diǎn)。該研究近日已發(fā)表在《Nature Medicine》上。
“別吃我”信號
不同類(lèi)型的免疫細胞對抗癌細胞具有不同的策略。例如，一些免疫細胞（如骨髓細胞）以吞噬的方式殺死癌細胞。對于癌細胞來(lái)說(shuō)，它們可以通過(guò)在其表面表達蛋白質(zhì)的方式來(lái)防止這種情況發(fā)生——這些蛋白質(zhì)會(huì )向免疫細胞發(fā)出抑制信號。其中一個(gè)典型案例就是名為CD47的“別吃我”信號，它能確保腫瘤成功逃逸并且存活。
CD47
全世界的研究人員都在努力尋找藥物抑制這種“別吃我”信號?，F有一種方法是用特定的抗體覆蓋癌細胞上的CD47分子以干預細胞表面。
這種抑制癌細胞CD47信號的方法目前正處于臨床開(kāi)發(fā)階段，具有廣闊前景，但也存在一些副作用，比如紅細胞的減少。此外，患者需要每周進(jìn)行靜脈注射（IV）以充分阻斷癌細胞上的CD47分子。
有沒(méi)有其他的方法來(lái)抵消CD47發(fā)出的“別吃我”信號呢？
篩選CD47分子
為了研究這一關(guān)鍵點(diǎn)，該研究第一作者、博士生Meike Logtenberg與實(shí)驗遺傳學(xué)家Thijn Brummelkamp教授建立了合作關(guān)系。Brummelkamp教授使用一種獨特的方法來(lái)繪制細胞中任何所需蛋白質(zhì)的遺傳調控。Logtenberg說(shuō)：“通過(guò)這種篩選方法，我們就可能找到新的目標。CD47也作為免疫系統檢查在健康細胞中發(fā)揮作用。”
他們進(jìn)一步研究發(fā)現了QPCTL酶是形成“別吃我”信號的關(guān)鍵蛋白。QPCTL改變了CD47蛋白的結構，在QPCTL沒(méi)有任何活性的情況下使CD47分子不再能向髓細胞發(fā)出抑制信號。
研究負責人Ton Schumacher說(shuō)：“通過(guò)與多名科學(xué)家合作，我們發(fā)現一旦抑制了QPCTL酶的活性，就能立刻阻止腫瘤細胞的‘別吃我’信號。確定這個(gè)新靶點(diǎn)非常重要，因為能被我們用于抑制QPCTL酶的物質(zhì)比目前正處于臨床開(kāi)發(fā)階段的抑制CD47信號途徑的策略更具備一些優(yōu)勢。例如，使用QPCTL抑制劑，我們可以更容易地控制抑制信號的時(shí)長(cháng)，而且小分子抑制劑比抗體更容易使用。此外，這種物質(zhì)不會(huì )抑制患者為了應對貧血而輸入的健康紅細胞上的CD47分子。”
接下來(lái)，研究團隊計劃QPCTL抑制劑在接下來(lái)幾年用于臨床研究的測試。首次的臨床試驗將在血液癌癥患者中進(jìn)行。
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